Механизмы регуляции апоптоза в нейроэндокринной системе гипоталамуса в позднем онтогенезе (11.10.2010)

Автор: Бажанова Елена Давыдовна

Институт эволюционной физиологии и биохимии имени И.М.Сеченова

на правах рукописи

БАЖАНОВА Елена Давыдовна

Механизмы регуляции апоптоза в нейроэндокринной системе гипоталамуса в позднем онтогенезе

Автореферат д и с с е р т а ц и и на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Санкт-Петербург

Работа выполнена в лаборатории сравнительной сомнологии и нейроэндокринологии Учреждения Российской Академии Наук Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Анисимов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Неворотин Алексей Иосифович

доктор биологических наук, профессор Чумасов Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор Дубовая Татьяна Клиониковна

Ведущее научное учреждение:

Санкт-Петербургская общественная организация "Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН"

Защита диссертации состоится 2011 г. в часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.022.02 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Северо-Западного отделения РАМН по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Северо-Западного отделения РАМН по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12.

автореферат разослан “____”_______________2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д001.22.02.

доктор медицинских наук П.А. Дыбан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

HYPERLINK "http://??????????????????????????????????????????????????????????•????? ???????????????????????????????????????????????????????????????

Как известно, старение организма во многом зависит от изменения нейроэндокринной регуляции (Olovnikov, 2007). Очевидно, что состояние нейросекреторных клеток на поздних этапах онтогенеза влияет на их морфофункциональную активность и определяет темпы и направление старения органов-мишеней.

В то же время практически не изучены инволюционные изменения нейронов мозга, генетические «триггеры» старения и пути утилизации стареющих клеток. Не определены молекулярные механизмы клеточной гибели на поздних этапах онтогенеза. Имеющиеся литературные данные представлены результатами, полученными в основном на клеточных культурах, т.е. в условиях изоляции однородных клеток (Oshima et al., 1995; Gray et al., 1997; Poot et al., 2004; Dimri et al., 2005; Kimura etal., 2005; Nyunoya et al., 2009). Подобные данные невозможно адаптировать к физиологическим процессам, протекающим в целом организме.

В связи с этим, представляется актуальным исследовать механизмы регуляции апоптоза клеток нейроэндокринной системы при старении. Использование в качестве модели трансгенных мышей даст возможность изучить роль тирозинкиназного рецептора онкопротеина HER2/neu в регуляции апоптоза нейронов старых животных. Предполагается, что изменение сигнальных каскадов апоптоза при старении является базой для развития новообразований. Известно, что недостаточная активность онкосупрессора р53 является причиной канцерогенеза и, соответственно, сокращения продолжительности и качества жизни индивида (Sommers et al., 2005; Пискунова и др., 2007). Таким образом, очевидно, что выявление механизма р53-зависимого апоптоза и взаимосвязи онкогена HER2/neu c генами, регулирующими р53 (WRN) и транскрипционными мишенями р53 будет иметь большое практическое значение в теоретической и клинической медицине.

Кроме того, представляет глубокий интерес выявление роли другого важного проапоптотического фоктора – TNF-alpha (tumor necrosis factor, фактор некроза опухолей) в регуляции апоптоза при старении. На модели TNF-нокаутных мышей будут исследованы изменения механизмов апоптоза, вызванные отсутствием гена TNF.

Результаты данного исследования будут иметь практическое значение в онкологии и геронтологии.

Цель исследования - изучить молекулярныe механизмы регуляции апоптоза клеток нейроэндокринной системы на поздних этапах онтогенеза и выявить морфофункциональные изменения, связанные со старением.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

изучить адаптивные возможности и механизмы стрессорного ответа гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы при старении.

изучить сигнальные пути, приводящие к изменению уровня апоптоза нейронов мозга при старении.

оценить вклад клеточных рецепторов – рецептора эпидермального фактора роста (HER2) и фактора некроза опухолей (TNF?) в реализацию апоптоза нейронов гипоталамуса при старении.

изучить возможность модуляции старческого апоптоза нейронов мозга и определить возможные геропротекторы.

выявить изменения морфофункциональной активности клеток нейросекреторной системы гипоталамуса, связанные с активацией генов апоптоза в позднем онтогенезе.

Научная новизна.

Впервые дан комплексный анализ нонапептидергической, NPY-ергической и моноаминергической систем гипоталамуса на поздних этапах онтогенеза. Выявлена возрастная динамика функциональных и адаптивных возможностей нейросекреторной системы, а также зависимость синтеза вазопрессина и апоптоз-ассоциированных молекул от генотипа животного.

Разработано концептуальное представление об участии апоптоза в инволюционных процессах нейронов мозга. Впервые получены данные, объясняющие механизм регуляции апоптоза нейросекреторных клеток гипоталамуса млекопитающих на поздних этапах онтогенеза. Выявлены гены, активирующие/тормозящие сигнальные пути апоптоза нейронов при старении и определены апоптотические сигнальные каскады гибели нейронов молодых и старых животных. Анализ результатов выявил ряд генов, активация которых характерна для нейросекреторных клеток на поздних этапах онтогенеза, что позволило определить возможные генетические «триггеры старения» в НЭС. Подтверждено наличие caspase-зависимого пути клеточной гибели при старении.


загрузка...