Особенности формирования, прогрессирования и результаты длительной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с хроническим легочным сердцем (11.10.2010)

Автор: Бакаев Рихард Герасимович

Цель исследования: В сравнительном аспекте изучить основные закономерности процесса ремоделирования левых и правых отделов сердца и формирования и прогрессирования ХСН у больных, перенесших различные формы ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС, оценить прогностическое значение некоторых факторов повышенного риска неблагоприятного течения заболевания и летальных исходов, а также разработать оптимальные схемы длительной комплексной медикаментозной терапии ХСН в зависимости от этиологии сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности формирования и прогрессирования ХСН и постинфарктного ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ (Q-образующий и не-Q-образующий ИМ).

2. Оценить прогностическое значение некоторых ФР и разработать оптимальный алгоритм прогноза неблагоприятного течения постинфарктного периода у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ.

3. На основе анализа сегментарной электрической активности ЛЖ с использованием методики многополюсного ЭКГ-картирования сердца изучить особенности ЭПС у больных, перенесших Q-образующий и не-Q-образующий ИМ.

4. Оценить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-? и ИЛ-6) в сыворотке крови у больных, перенесших различные формы ИМ, и определить взаимосвязь концентрации цитокинов в крови с систолической и диастолической функцией ЛЖ и характером дальнейшего течения заболевания.

5. Сравнить клиническую эффективность длительного (на протяжении 2-х послеинфарктных лет) лечения больных ХСН, перенесших ИМ, иАПФ периндоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с селективными ?1-адреноблокаторами и оценить влияние терапии на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и ПЖ, состояние ишемизированного и «интактного» миокарда и уровень провоспалительных цитокинов.

6. Оценить клиническую эффективность длительной терапии больных, перенесших ИМ, неселективным ?1-, ?1,2-адреноблокатором карведилолом или карведилолом и пентоксифиллином в сочетании с иАПФ периндоприлом.

7. На основании результатов длительного (в течение 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучить общие закономерности прогрессирования ХЛС, процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирования правожелудочковой ХСН.

8. Оценить прогностическую ценность отдельных клинических и инструментальных признаков, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, летальными исходами и прогрессированием правожелудочковой ХСН у больных ХОБЛ и ХЛС и разработать оптимальный алгоритм прогноза характера дальнейшего течения заболевания.

9. Оценить зависимость уровня ФНО-? и ИЛ-6 от наличия обострений ХОБЛ, тяжести течения заболевания и выраженности ДН и ХСН и определить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы.

10. Провести сравнительный анализ эффективности различных вариантов комплексной медикаментозной терапии больных ХОБЛ и ХЛС с использованием селективных ?2-адреномиметиков пролонгированного действия (салметерола), противовоспалительных препаратов (фенспирида или ингаляционного ГКС флутиказона), иАПФ (периндоприла или лизиноприла) и пентоксифиллина.

11. В сравнительном аспекте оценить влияние длительной терапии бронхолитиками, противовоспалительными препаратами, иАПФ и пентоксифиллином на динамику показателей ФВД, эхокардиографические признаки ремоделирования правых и левых отделов сердца и концентрацию в крови провоспалительных цитокинов (ФНО-? и ИЛ-6).

Научная новизна:

1. Впервые в сравнительном аспекте на протяжении 5 послеинфарктных лет изучены особенности формирования и прогрессирования ХСН и процесса ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ (Q-образующего и не-Q-образующего ИМ).

2. Впервые изучена зависимость характера дальнейшего течения заболевания (благоприятного или неблагоприятного) и скорости прогрессирования сердечной недостаточности у больных, перенесших различные формы ИМ, от степени структурно-функциональных изменений ЛЖ, выявляемых при первичном исследовании, локализации и распространенности постинфарктного рубца, выраженности ЭКГ-картографических признаков преходящей посленагрузочной ишемии, состояния жизнеспособного миокарда, а также от концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-? и ИЛ-6) в плазме крови.

3. Впервые на основании результатов длительного (на протяжении 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучены общие закономерности прогрессирования ХЛС, процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирования правожелудочковой ХСН, а также оценена прогностическая значимость отдельных клинико-лабораторных и инструментальных признаков, включая повышенный уровень провоспалительных цитокинов, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, высокой частотой летальных исходов и быстрым прогрессированием сердечной недостаточности.

4. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных вариантов длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших ИМ, с использованием ингибитора АПФ периндоприла или блокатора рецепторов к АII кандесартана, селективных ?1-адреноблокаторов или неселективного вазодилатирующего ?1-, ?1,2-адреноблокатора карведилола, а также пентоксифиллина и показано положительное влияние этих препаратов на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и ПЖ, скорость прогрессирования ХСН и активность системы провоспалительных цитокинов. Продемонстрирован высокий антиишемический и антицитокиновый эффект комбинированного лечения периндоприлом, карведилолом и пентоксифиллином, способствующий замедлению процесса ремоделирования сердца, прогрессирования сердечной недостаточности и снижению летальности.

5. Впервые продемонстрированы существенные преимущества длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС ?2-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом в сочетании с приемом ингибиторов АПФ (периндоприла и лизиноприла), противовоспалительной терапией фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ I-II стадии) или ингаляционным ГКС флутиказоном (у больных ХОБЛ III-IV стадии), а также пентоксифиллином и оценено положительное влияние такого лечения на клинические проявления бронхообструктивного синдрома, скорость процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ, прогрессирование правожелудочковой сердечной недостаточности, а также на уровень провоспалительных цитокинов.

Практическая значимость

1. На основании динамического наблюдения за больными ХСН, перенесшими различные формы ИМ, разработан алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного дальнейшего течения заболевания, характеризующегося быстрым прогрессированием ХСН, частым возникновением повторных ИМ и высоким риском летальных исходов, основанный на клинических данных, результатах оценки шкалы ШОКС, теста 6-минутной ходьбы, данных ХМ ЭКГ и некоторых ЭхоКГ-изменениях, а также результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ и значениях концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-? и ИЛ-6 в плазме крови. Вероятность правильного прогноза у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ, достигает 80-85%.

2. На основе модифицированной методики многополюсного ЭКГ-картирования сердца впервые разработан способ анализа сегментарной электрической активности ЛЖ, который у больных, перенесших ИМ, позволяет точно оценивать локализацию и распространенность постинфарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции отдельных сегментов ЛЖ, выявлять преходящую посленагрузочную ишемию миокарда и феномен «электрической гибернации» сегментов, косвенно отражающий наличие жизнеспособного (гибернирующего) миокарда, а также оценивать степень асинхронизма возбуждения сегментов ЛЖ, что может быть использовано в качестве дополнительных критериев прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших ИМ.

3. Доказано, что количественная оценка тяжести течения ХОБЛ и индивидуальных значений показателя ОФВ1, вместе с выявлением эхокардиографических признаков структурно-функциональных нарушений правых отделов сердца (в виде увеличения размеров ПЖ и ПП, повышения давления в ЛА или/и наличия парадоксального диастолического движения МЖП или трикуспидальной регургитации II-III степени) и оценкой некоторых клинических и электрокардиографических данных позволяет выделить группу больных ХОБЛ и ХЛС с повышенным риском дальнейшего неблагоприятного течения заболевания, характеризующегося быстрым прогрессированием ДН и правожелудочковой сердечной недостаточности и высокой частотой внеплановых госпитализаций и летальных исходов. Вероятность правильного прогноза достигает 80%.

4. Доказаны преимущества длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших различные формы ИМ, ингибитором АПФ периндоприлом, неселективным вазодилатирующим ?1-, ?1,2-адреноблокатором карведилолом и пентоксифиллином, применение которых оказывает максимальное положительное действие на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ, приостанавливая процесс дальнейшего прогрессирования ХСН, снижая летальность, число повторных ИМ и частоту достижения комбинированной конечной точки, что во многом связано с выраженным антиишемическим действием карведилола и периндоприла, способствующих восстановлению функции жизнеспособного миокарда, ограничению активности нейрогормональных систем и провоспалительных цитокинов и улучшению коронарного кровотока.

5. Разработана оптимальная методика длительного комплексного медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС, включающая иАПФ (периндоприл или лизиноприл), высокоселективный ?2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол (серевент) и противовоспалительные препараты: фенспирид (у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС) или ингаляционный ГКС флутиказон (у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС). Доказано, что систематическое применение комбинированной терапии сопровождается наиболее выраженным бронхолитическим и противовоспалительным эффектом и не только способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН и улучшению показателей ФВД, но и оказывает положительное действие на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца, замедляет формирование и прогрессирование сердечной недостаточности и способствует небольшому снижению летальности пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС.

Положения, выносимые на защиту

1. Независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочаговой), у значительной части больных ХСН контрольной группы на протяжении 5 послеинфарктных лет наблюдается неуклонное прогрессирование сердечной и коронарной недостаточности, снижение толерантности к физической нагрузке, высокая частота повторных ИМ (31-36%) и летальных исходов (34-36%). Эти изменения ассоциируются с прогрессированием признаков постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ: увеличением систолического МС, ММЛЖ, сферизацией желудочка, расширением его полости и формированием умеренной систолической и выраженной диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. На протяжении первых 2-х послеинфарктных лет летальные исходы, случаи выявления тяжелой ХСН III-IV ФК, снижения толерантности к физической нагрузке, а также диастолической и систолической дисфункции ЛЖ чаще наблюдаются у больных, перенесших «Q-ИМ», тогда как частота приступов стенокардии и число повторных ИМ выше у больных, перенесших «не-Q-ИМ». К концу 2-3-го года после ИМ разница в частоте выявления этих признаков у больных обеих подгрупп резко уменьшается, а к концу 4-5-го года наблюдения полностью нивелируется.

2. У больных ХСН, перенесших ИМ, быстрое прогрессирование ХСН, частое возникновение повторных ИМ и высокий риск летальных исходов, независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочагового), ассоциированы с локализацией инфаркта или преходящей посленагрузочной ишемии миокарда в передней стенке ЛЖ, с отсутствием или малой выраженностью признаков «электрической гибернации» в сегментах, непосредственно граничащих с рубцовой зоной, и увеличением асинхронизма возбуждения сегментов передней стенки. Важными факторами, определяющими неблагоприятный прогноз заболевания, являются также III-IV ФК ХСН или ФВлж меньше 45%, выявляемые в первые 1-2 месяца после инфаркта, возраст больных старше 70 лет, наличие сопутствующих СД или АГ III степени, а также результаты оценки шкалы ШОКС, теста 6-минутной ходьбы, данных ХМ ЭКГ, и повышенная концентрация провоспалительных цитокинов в крови. Вероятность правильного прогноза с учетом приведенных признаков достигает 80-85%.

3. Высокий риск прогрессирования правожелудочковой ХСН и летальных исходов у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциирован с наличием при первичном обследовании признаков выраженного бронхообструктивного синдрома и ДН, снижением ОФВ1 ниже 50%, увеличением СрДЛА > 24 мм рт. ст., возрастом больных старше 60 лет, а также с клиническими и ЭхоКГ-признаками систолической и диастолической дисфункции ПЖ, наличием эксцентрической ГПЖ и/или полной БПНПГ и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-? и ИЛ-6). Положительная предсказательная ценность перечисленных критериев неблагоприятного прогноза достигает 73-90%.

4. Всем больным ХСН, перенесшим ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой) показано длительное медикаментозное лечение иАПФ или БРА в сочетании с блокаторами адренергических рецепторов. Наибольшим клиническим эффектом обладает сочетанное применение иАПФ (например, периндоприла) и вазодилатирующего ?1-?1,2-адреноблокатора карведилола, длительное применение которых оказывает максимальное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ и прогноз заболевания и отличается более выраженным антиишемическим эффектом по сравнению с терапией иАПФ или БРА и селективными ?1-адреноблокаторами, что способствует достоверному уменьшению риска неблагоприятного течения заболевания и снижению летальности.

5. У больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС наибольшим клиническим эффектом обладает длительная медикаментозная терапия иАПФ (периндоприлом или лизиноприлом) и комбинированным препаратом серетидом, которая обеспечивает максимальный бронходилатационный и противовоспалительный эффект, способствует уменьшению признаков ДН, снижению СрДЛА, скорости дальнейшего прогрессирования процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ и клинических признаков ХСН и сопровождается снижением общей летальности и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки на 28-25% по сравнению с контрольной группой. У больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС показана длительная терапия иАПФ в сочетании с селективным ?2-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом и противовоспалительным препаратом фенспиридом, применение которых приостанавливает процесс ремоделирования сердца и препятствует появлению первых признаков правожелудочковой ХСН.

6. У больных ХСН, у которых определяется повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-? >10 пг/мл и ИЛ-6 >12,0 пг/мл), в первую очередь у пациентов с ХОБЛ и ХЛС (независимо от стадии заболевания) и у пациентов, перенесших ИМ и имеющих признаки ХСН III-IV ФК по NYHA, дополнительное назначение пентоксифиллина в дозе 800 мг в сутки, обладающего выраженным антицитокиновым действием, способствует заметному улучшению качества жизни и еще большему уменьшению клинических симптомов ДН и ХСН, снижению давления в ЛА и улучшению диастолической функции ПЖ и ЛЖ, но не влияет на летальность больных и частоту достижения ими комбинированных конечных точек.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №31 г. Москвы, ГЛПУ «Поликлиника 209» г. Москвы и в практику научной и учебной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава».

Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, и сотрудников терапевтических отделений ГКБ № 31 9 апреля 2010 г. Материалы исследования были доложены также на Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (г. Иваново, 2001), на Всероссийской ежегодной научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (М., 2003), на международной научно-практической конференции, посвященной памяти Маймонида (М., 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007), на 1Х Всероссийском конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» (М., 2008), на научно-практической конференции, посвящённой 40-летию ГКБ №31 г. Москвы. (М., 2010).

Публикации

Всего по теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 18 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 7-ти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 368 страницах машинописи, иллюстрирован 25 рисунками и 134 таблицами. Список литературы содержит 471 российских и иностранных источников.


загрузка...