КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК (11.04.2011)

Автор: Максимов Максим Леонидович

В объединенную группу 3.2 вошли пациенты – реципиенты почечного трансплантата (через 2-3 года после аллотрансплантации трупной почки (АТТП)) при наличии АГ и МАУ. Длительность терапии также составила 16 недель. Во 3.2 группу было включено 148 пациентов. 46 пациентов принимали эналаприл 20 мг – 3.2.1-группа, 41 пациент принимал валсартан 160 мг – 3.2.2 - группа, 34 больных принимали комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 80 мг – 3.2.3 -группа, а 27 пациентов - комбинацию эналаприла 20 мг и валсартана 160 мг – 3.2.4 - группа.

Назначение алискирена группам 3.1 и 3.2 пациентов было невозможно т.к. по данным других исследований при применении с таким высокоактивным P-гликопротеин-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином, применяемым у пациентов с терминальной ХПН и реципиентов почечного трансплантата [ТКФС препарата алискирен, Matthew R., Tschoepe D., Prescott M., 2008]. А также, при одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта [ТКФС препарата алискирен, Matthew R., Tschoepe D., Prescott M., 2008].

В часть 4 настоящего исследования был включен 131 пациент с АГ II-III степени и ХБП, согласно критериям включения. Данные пациенты были разделены на 4 группы: 39 человек принимали валсартан в дозе 160 мг (группа 4.1), 31 человек принимали валсартан в удвоенной дозе – 320 мг (группа 4.2), 33 пациента принимало эналаприл в дозе 20 мг (группа 4.3) и 28 человек принимали эналаприл в удвоенное дозе 40 мг (группа 4.4). Все пациенты части 4 на протяжении всего исследования оставались на прежних дозах препаратов в комбинации с индапамидом 1,5 мг. Нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена в приложении 1.

Методы исследования

Протокол клинического исследования включал следующие клинические и лабораторно-инструментальные методы обследования пациентов:

- Сбор анамнеза; физикальный осмотр, включая измерение роста, веса, вычисление ИМТ в кг/м2 по формуле ИМТ = вес (кг)/рост (м)2;

- Измерение «офисного» АД производили по методу Короткова;

- Биохимическое исследование крови (креатинин, глюкоза, холестерин);

- ЭКГ покоя регистрировали на 12-ти канальном электрокардиографе;

- Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия); определяли суточное максимальное САД и ДАД; среднее САД и ДАД в дневные и ночные часы; вариабельность АД в течение суток; в анализ включались данные среднесуточного САД и ДАД;

- Эхокардиографическое исследование сердца проводилось в В- и М-режимах по стандартной методике. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux, N. Reichek ГМЛЖ определяли при ИММЛЖ? 125 г/м2 для мужчин и ?110 г/м2 для женщин;

- Скрининг пациентов на наличие МАУ для включения в исследование проводился с помощью тест-полосок для иммунологического, полуколичественного определения микроальбуминурии Микраль-тест®, «Рош Диагностика ГмбХ», Германия. Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценить содержание альбумина в моче с интервалами более 20, 50 и более 100 мг/л.

- Определение уровня МАУ в утренней порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа. Границы измерения для данного метода составляют 5-200 мг/л альбумина. Данный тест стандартизирован Европейской референс-лабораторией (ERL).

- Для вычисления соотношения Ал/Кр использовалась разовая порция мочи, полученная в середине первой половины дня (10.00-12.00 ч.), так как она в наибольшей степени коррелирует с суточной альбуминурией. Альбумин определяли в мг/л, креатинин - в моль/л в этой же порции по общепринятому методу, основанному на реакции Яффе. Отношение Ал/Кр выражается в мг альбумина на ммоль креатинина в одной и той же порции мочи.

- Для оценки влияния антигипертензивной терапии изучаемыми препаратами на качество жизни больных использовали визуально-аналоговую шкалу «Термометр здоровья»;

- Забор крови для определения активности ренина плазмы (АРП, в норме 0,5-1,9 нг/мл/час) и плазменной концентрации альдостерона (ПКА, в норме 10,0-105,0 пг/мл) производился у пациентов после двухчасового отдыха в положении лежа. Концентрацию альдостерона плазмы и АРП определяли методом радиоимунного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы "Immunotek" (Чехия).

Рутинные лабораторные исследования и СМАД проводились на базе ГКБ № 52 и ГКБ №23 имени «МЕДСАНТРУД», исследования МАУ, АРП и концентрации альдостерона проводились в Лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, руководитель д.м.н., проф. Л.И. Винницкий.

Статистический анализ

Для описания демографических и клинических параметров исследуемой популяции применялись стандартные методы описательной статистики, выбор которых определялся типом описываемых параметров. При описании количественных параметров, распределенных по нормальному закону, были использованы следующие величины: объем выборки, среднее значение для выборки, стандартное отклонение, стандартная ошибка, максимальное значение, минимальное значение. Решение о применении методов параметрической статистики принималось после проведения анализа нормального распределения. При описании количественных параметров, имеющих непараметрических характер применялись следующие величины: объем выборки, медиана и среднее значение выборки, максимальное значение, минимальное значение. Для описания качественных параметров или количественных параметров, принимающих ограниченное число значений, были использованы: объем выборки, и долевое распределение каждого из возможных значений параметра.

Нулевая гипотеза в настоящем исследовании была сформулирована следующим образом: определенные протоколом виды гипотензивной терапии не отличаются друг от друга по своему гипотензивному и органопротективному эффекту. Для оценки различия между не связанными группами применен двусторонний t-тест для несвязных выборок. Для оценки множественных различий использовался вариант дисперсионного анализа ANOVA. Определение различий производилось с использованием итоговых таблиц средних, таблиц апостериорных сравнений средних с критерием наименьшей значимости разности. Для определения структуры взаимосвязей между переменными использовались методы факторного анализа. Проведен множественный регрессионный анализ. Методом главных компонент произведена редукция факторов с использованием критериев Кайзера и Кеттеля. Все используемые тесты были двусторонними, статистически достоверным считался результат, если р-уровень не превышал 0,05. Мощность используемых тестов в каждой из исследуемых групп составила более 0,9.

Сравнительный анализ дополнительных показателей эффективности (количественные переменные) проводился путем сравнения средних величин, отражающих клинически важные параметры больных, в лечебной и контрольной группах. Сравнение средних значений каждого параметра в двух группах проводилось с применением U-критерия Mann-Whitney (непараметрическая статистика) или t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении).

Для всех применяемых статистических критериев уровень значимости устанавливался равным 5%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов валсартана, алискирена и их комбинаций у больных с АГ I-II степени и МАУ.

В часть 1 настоящего исследования было включено 136 больных АГ I-II степени и МАУ от 47 до 74 лет (средний возраст составил 61,5 ±7,0 лет), 62 (45,6%) мужчин и 74 (54,4%) женщины, с АГ I степени – 29 (21,3%) и АГ II степени – 107 (78,7%) человек. Включенные в исследование пациенты ранее не получали постоянную антигипертензивную терапию, либо она была малоэффективной и отменялась не менее, чем за 2 недели до включения в исследование. С момента начала терапии пациенты находились на стационарном лечении, затем лечились амбулаторно.

За период наблюдения из группы монотерапии алискиреном 300 мг выбыл 1 пациент (прервалась связь), из группы алискирен 300 мг +валсартан 80 мг выбыл 1 человек (отказался от лечения по причинам немедицинского характера), из группы алискирен 150 мг+валсартан 160 мг выбыло 2 пациента (1 отказался от лечения, 1 госпитализирован в хирургическое отделение с некардиологическим заболеванием). Из контрольной группы больных, получавших эналаприл 20 мг выбыли 3 пациента (2 женщины и 1 мужчина) по причине развития сухого кашля.

Таким образом, исследование продолжили и завершили 129 больных, средний возраст 62,3±6,8 лет, из них мужчин – 53 (41%), женщин – 76 (59%), больных с АГ I степени – 28 (22 %) человек, с АГII степени – 101 (78%) человек. Длительность АГ от 3,8 до 10 лет (среднее значение 7,0±1,4 лет). ИМТ у больных групп 1.1 – 1.6 составил 30,5±4,8 кг/м2 (в группе 1.7 ИМТ 38,2±3,7 кг/м2). Содержание общего холестерина в сыворотке крови было 5,4±0,6 моль/л, ТГ – 2,3±0,1 моль/л. Уровень глюкозы в среднем был равен 5,8±1,1 моль/л (от 3,5 до 7,8). Значения креатинина крови не превышали нормальных показателей (среднее значение 93,4±12,5 мкмоль/л). МАУ в утренней порции мочи общей группы больных – 50,6±16,9мг/л (от 21 до 82 мг/л), соотношение Ал/Кр – 6,1±2,3 мг/моль (от 1,6 до 11,3 мг/ммоль). Исходное значение ИММЛЖ в общей группе пациентов составило – 131,4±12,0г/м2 (от 111 до 155 г/м2). Средние значения АД по данным СМАД составили САД 162,1±11,6 мм рт. ст. и ДАД 99,5±8,7 мм рт. ст. Исследуемые группы не различались по полу, возрасту, развитию сопутствующих патологий. Результаты общего анализа крови, мочи у всех пациентов не имели клинически значимых отклонений.

Сквозная нумерация групп и характеристика получаемой фармакотерапии представлена выше и в приложении 1.

По данным СМАД, через 16 недель лечения, в среднем, во всех исследуемых группах выявлено достоверное снижение показателей среднесуточных значений САД и ДАД.

Таблица 1. Динамика показателей САД и ДАД мм рт.ст. у больных с АГ I-II степени и МАУ.

САД, мм.рт.ст. ДАД мм.рт.ст.

Исходное значение Через 16 недель Исходное значение Через 16 недель

1.1 группа (n=19) 161,4±9,7 146,5±9,9* 98,4±7,9 89,5±10,3*

1.2 группа (n=22) 164,5±12 147,8±15* 99,3±9,1 88,1±11,6*

1.3 группа (n=25) 167,2±11,4 153,4±14,8* 100,2±8,5 91,6±12*

1.4 группа (n=11) 155,0±9,9 133,6±12,9* 96,2±9,2 77,6±10,8*

1.5 группа (n=21) 158,2±10,6 133,1±11,7* 101,1±9,4 83,4±11,4*

1.6 группа (n=22) 152,4±13,6 132,6±15,6* 98,4±8,8 81,9±15,8*

1.7 группа (n=9) 166,3±7,7 136,7±13,7* 105,7±10,2 85,4±12,5*

Примечание: * – статистически значимое различие по сравнению с данными до лечения (p<0,05). Нумерация групп представлена в приложении 1.


загрузка...