Механизмы действия статинов, их эффективность и безопасность у больных аутоиммунными заболеваниями (10.08.2009)

Автор: Ширинский Иван Валерьевич

Эти результаты послужили основанием для анализа операционных характеристик теста прогнозирования клинического ответа на симвастатин, основанного на определении сывороточных IL-10, общего холестерина и холестерина ЛППП. Для этого была построена характеристические кривые (receiver-operator curve, ROC) для IL-10, общего холестерина и холестерина ЛППП (рис. Рис. 14, А, Б и В соответственно). Площадь под кривой для IL-10 составила 0,76 (95%, ДИ 0,58-0,95, р = 0,031), для общего холестерина ЛП - 0,84 (95% ДИ 0.63-1.062, р = 0,039) и для холестерина ЛППП - 0,91 (95% ДИ 0,75-1,069, р = 0,014).

В соответствии с классификацией Swets (Swets J.A., 1988) площадь под ROC кривой от 0,5 до 0,7 свидетельствует о невысокой точности теста, тест с площадью под кривой ROC от 0,7 до 0,9 может быть использован в практике и площадь под ROC кривой выше 0,9 характеризует тест, обладающий высокой точностью. Следовательно, определение содержания холестерина ЛППП является тестом, с высокой точностью предсказывающим развитие EULAR-ответа на терапию симвастатином. В то же время выявление общего холестерина ЛП и циркулирующего IL-10 обладает умеренной информативностью для прогноза успешного ответа на лечение.

Следующим этапом оценки операционных характеристик изучаемых параметров было определение чувствительности, специфичности и отношения правдоподобия. На основании кривой ROC для IL-10 были подсчитаны чувствительность и специфичность для различных точек разделения. Точкой разделения, соответствующей максимальным показателям чувствительности (89%) и специфичности (62%), была 6,5 пг/мл (отношение правдоподобия 2,33). Точкой разделения содержания общего холестерина ЛП, соответствующей наилучшим показателям чувствительности (80%) и специфичности (88,89%), была 169,4 мг/дл (отношение правдоподобия 7,2). Оптимальной точкой разделения концентрации холестерина ЛППП можно считать 10,1 мг/дл (чувствительность 100%, специфичность 66,67%, отношение правдоподобия 3).

Следует подчеркнуть, что в выбранном компромиссе между чувствительностью и специфичностью теста, при использовании низкотоксичных и недорогих препаратов, предпочтение следует отдать высокочувствительным тестам, возможно даже в ущерб специфичности. В таком случае клиницист получает возможность выявлять максимально большее количество пациентов, у которых терапия будет эффективна.

Кривые ROC, иллюстрирующие отношение между чувствительностью и специфичностью для различных точек разделения содержания сывороточных IL-10 (А), холестерина ЛППП (Б) и общего холестерина ЛП (В) в отношении прогнозирования EULAR-ответа.

Итак, операционные характеристики тестов определения содержания в сыворотке ПК общего холестерина ЛП, IL-10, холестерина ЛППП, позволяют отнести их к прогностически значимым критериям, поскольку их чувствительность составляет 80%, 88,9% и 100%, соответственно. Следовательно, у врача, принимающего решение о целесообразности назначения симвастатина больным РА, существует три возможности предсказать клинический эффект. Решение может быть принято с учетом различий в чувствительности и специфичности и/или стоимости метода.

Важно также отметить, что среди более чем 40 клинических и лабораторных признаков, характеризующих респондеров и нереспондеров, только 3 показателя (содержание общего холестерина ЛП, холестерина ЛППП и IL-10) позволяют различать эти две подгруппы больных. Примечательно, что первые два показателя оценивают липидный состав крови, а третий – функциональную активность ряда клеток иммунной системы. Это является еще одним свидетельством тесной взаимосвязи нарушений липидного обмена, выраженности воспаления, изменений в иммунной системе при РА и позволяет предполагать, что клинически однородные группы больных РА разнородны патогенетически. Эти группы можно определить, как субтипы болезни (табл. Таблица 4).

Как видно из таблицы, клинико-иммунологические субтипы РА различались ответом на терапию симвастатином, уровнем базового содержания холестерина некоторых липопротеинов и IL-10, динамикой уровня циркулирующих цитокинов.

Характеристики субтипов больных РА, ответивших и не ответивших на лечение симвастатином

Отличительные признаки Нереспондеры (n=22) Респондеры (n=11) Р

Медиана 25-75% квартили Медиана 25-75% квартили

Отличительные признаки до лечения

IL-10, пг/мл 55,99 4,53-8 8,33 7,09-10,72 0,025

Холестерин ЛППП, мг/дл 18,2 7,6-25,1 0,9 0,35-6,7 0,012

Общий холестерин, мг/дл 191,3 170,8-219,2 150 143,6-175,9 0,0453

Изменение содержания показателей в динамике после лечения

IL-6 -0,3 (-23,6-2,77) -4,36* (-28,1- -0,35) -

IL-17 -30,5* (-151,3-0) -51,6 (-133,9-2,255) -

* - р <0,05 до и после лечения симвастатином

Важнейшим требованием к любому противовоспалительному или болезнь-модифицирующему препарату, используемому для лечения РА, является безопасность.

Известно, что РА ассоциирован с 2-5 кратным повышением риска развития неходжскинских лимфом (Baecklund E. et al., 2004). В некоторых исследованиях было показано, что терапия ингибиторами TNF-? и метотрексатом может приводить к еще большему повышению вероятности развития лимфом (Wolfe А. et al., 2003). Одним из возможных механизмов увеличения риска развития лимфомы при использовании ингибиторов TNF-? и метотрексата является подавление специфического иммунного ответа к вирусу Эпштейн-Барра (ВЭБ) и реактивация латентной ВЭБ-инфекции (Feng W.H. et al., 2004).

Учитывая способность статинов уменьшать антигенспецифическую стимуляцию лимфоцитов, можно предположить, что статины снижают ВЭБ-специфичный иммунный ответ. Теоретически такое свойство статинов может делать небезопасным их длительное применение у больных РА.

Исходя из этого, было проведено сравнительное исследование влияния мевастатина и биологических препаратов на активацию ВЭБ-специфичных Т-хелперов in vitro.

Влияние статинов и биологических препаратов для лечения РА на активацию ВЭБ-специфичных Т-лимфоцитов у здоровых людей и больных РА

Сравнивалось влияние мевастатина и некоторых биологических препаратов для лечения РА на активацию ВЭБ-специфичных CD4+-лимфоцитов у здоровых людей и пациентов с РА.

Показано, что у сопоставимых по возрасту и полу здоровых людей по сравнению с больными РА регистрировалось достоверно большее содержание ВЭБ-специфичных CD4+-лимфоцитов (рис. Рис. 15).

Проводилась оценка влияния биологических препаратов в сравнении с плацебо на содержание ВЭБ-специфичных Т-хелперов здоровых людей. Было обнаружено, что IL-1Ra, TNF-RI, инфликсимаб и мевастатин не влияют на ВЭБ-индуцированный синтез IFN-? в CD4+-лифмоцитах ПК (рис. Рис. 16).

Сравнение содержания ВЭБ-специфичных CD4+- лимфоцитов у больных РА и здоровых людей. Представлены репрезентативные графики изотипического контроля, больных РА и здоровых людей.

Влияние IL-1Ra, инфликсимаба, TNF-RI и мевастатина на активацию ВЭБ-специфичных CD4+-лимфоцитов у здоровых людей. Представлены репрезентативные графики содержания ВЭБ-специфичных CD4+- лимфоцитов при добавлении плацебо, IL-1Ra, TNF-RI и мевастатина.

Снижение содержания ВЭБ-специфичных CD4+-лимфоцитов у больных РА по сравнению со здоровыми людьми может быть одним из механизмов, приводящих к повышенному риску активации латентной ВЭБ инфекции и развития неходжскинских лимфом. Мевастатин, IL-1Ra, TNF-RI и инфликсимаб не оказывают влияния на ВЭБ-индуцированную активацию Т-хелперов. Можно предположить, что биологические препараты для лечения РА и статины не увеличивают риск развития лимфом.

Являются ли клинико-иммунологические эффекты статинов специфичными для РА или они могут проявляться при других аутоиммунных заболеваниях?

Сходным с РА по патогенезу органонеспецифическим аутоиммунным заболеванием является псориаз. Известно, что псориаз, также как и РА, ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (Gelfand J.M. et al., 2006) и нарушениями липидного обмена (Mallbris L. et al., 2006).

Несмотря на доказанное противовоспалительное и антиатерогенное действие статинов, данных об использовании этого класса препаратов при псориазе нет. В связи с этим нами были проведены исследования по изучению эффективности, безопасности и фармакодинамики симвастатина у больных псориазом.

Иммунофармакодинамика статинов и их клиническая эффективность у больных псориазом

В исследование было включено 27 пациентов с умеренным и тяжелым вульгарным псориазом, 15 из которых получали симвастатин в дозе 40 мг ежедневно в течение 8 недель. Группа контроля была сформирована из 12 пациентов, принимавших участие в открытом исследовании эффективности активированных аутологичных Т-лимфоцитов, проводимом в клинике нашего Института в 2005 году.

Группы сравнения не отличались по возрасту, индексу качества жизни дерматологических больных DLQI и оценке поражения кожи врачом. В то же время у больных группы симвастатина регистрировался достоверно более высокий показатель PASI. На восьмой неделе терапии в опытной группе выявлено статистически значимое улучшение PASI по сравнению с группой контроля (рис. Рис. 17, А). У 40% больных, принимавших симвастатин, на восьмой неделе лечения врачом было зарегистрировано полное/почти полное очищение кожи, в то время как в контрольной группе частота этого события была в 2,5 раза меньше (р = 0.09) (рис. Рис. 17, Б). В группе симвастатина также выявлялась тенденция к увеличению числа больных с ответом PASI 50 (p = 0.2).

Влияние симвастатина на относительное изменение PASI (А) и частоту полного/почти полного очищения кожи (Б) в динамике при лечении. Примечания: * - р < 0,05.

Достоверных изменений содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD16+ лимфоцитов, HLA-DR+ моноцитов ПК на 4 и 8 неделях лечения не выявлялось.

Следует отметить, что концентрация IFN-? в сыворотках ПК больных псориазом до и после лечения симвастатином была ниже пороговых значений метода определения. Содержание IL-10 до лечения не отличалось от значений здоровых доноров, а уровень IL-17 был достоверно выше у больных псориазом. При изучении влияния приема симвастатина на содержание IL-17, IL-10 и IFN-? было показано, что назначение симвастатина ассоциировано с достоверным повышением уровня циркулирующего IL-10 (рис. Рис. 18).

Препарат хорошо переносился больными. Один пациент преждевременно выбыл из исследования из-за выраженной головной боли, которая была расценена как следствие приема симвастатина.


загрузка...