Механизмы действия статинов, их эффективность и безопасность у больных аутоиммунными заболеваниями (10.08.2009)

Автор: Ширинский Иван Валерьевич

При проведении анализа корреляционной зависимости PASI, уровня IL-17 и IL-10 сыворотки с содержанием холестерина различных субклассов липопротеинов сыворотки крови достоверных связей не определялось. Установлены отрицательная корреляция содержания холестерина ЛПВП3 с уровнем CD3+, CD4+-лимфоцитов и положительная - с концентрацией CD16+-лимфоцитов (табл. Таблица 2), положительная связь содержания HLA-DR+-моноцитов с уровнем общего холестерина, холестерина ЛПНП1-3 и ЛПНП. Следует отметить, что показатели иммунного статуса у больных псориазом находились в пределах референтных значений.

Окисленные ЛПНП способны повышать экспрессию MHC II класса на моноцитах, способствовать их дифференцировке в макрофаги и образованию пенистых клеток (Frostegard J. et al., 1990). Выявленная в настоящем исследовании положительная корреляция содержания холестерина ЛПНП1-3 и ЛПНП с содержанием HLA-DR+-моноцитов может свидетельствовать об активации моноцитов периферической крови у больных псориазом, инициированной повышением содержания холестерина ЛПНП1-3 и ЛПНП.

Проатерогенные изменения липидного профиля сыворотки ПК при РА и псориазе, связь активности воспалительного процесса при РА с нарушениями липидного состава крови, обосновывают необходимость использования в терапии этих заболеваний не только препаратов, уменьшающих воспаление, но и гиполипидемических средств. Оптимальным подходом является одновременное воздействие как на активность болезни, сопряженную с нарушениями функции иммунной системы, так и на измененный липидный спектр. Можно предположить, что назначение статинов, обладающих иммуномодулирующими, противовоспалительными и липидкорригирующими свойствами (Greenwood J. et al., 2006), приведет к многоцелевым эффектам, заключающимся в уменьшении активности РА и псориаза, коррекции нарушенного обмена липидов.

Корреляция содержания холестерина субфракций липопротеинов сыворотки крови и показателей содержания субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, моноцитов ПК

CD3 CD4 CD8 CD19 CD16 HLA-DR+ моноциты

ЛПВП3 r -0.583 -0.615 0.285 0.099 0.588 0.254

p 0.028* 0.019* 0.323 0.737 0.027* 0.38

ЛПВП2 r 0.067 0.335 -0.557 0.1391 -0.273 -0.45

p 0.819 0.241 0.038 0.635 0.345 0.1

ЛПВП r -0.147 0.137 -0.506 0.19 -0.078 -0.4

p 0.615 0.64 0.065 0.515 0.791 0.159

ЛПНП1-3 r -0.28 -0.216 0.322 -0.1 0.282 0.786

p 0.332 0.457 0.262 0.717 0.329 0.0009*

ЛППП r 0.194 0.354 -0.4 0.06 -0.384 -0.238

p 0.507 0.214 0.156 0.84 0.175 0.412

ЛПНП r -0.26 -0.12 0.228 -0.1 0.1867 0.85

p 0.369 0.683 0.432 0.722 0.523 0.0001*

ЛПОНП2 r -0.049 -0.162 0.108 0.006 0.151 0.04

p 0.869 0.58 0.714 0.983 0.605 0.893

ЛПОНП1 r 0.06 -0.013 0.032 -0.059 0.085 -0.093

p 0.838 0.965 0.913 0.84 0.772 0.753

ЛПОНП r -0.044 -0.154 0.103 0.002 0.149 0.03

p 0.882 0.597 0.725 0.994 0.61 0.915

Общий холестерин r -0.403 -0.125 0.036 -0.02 0.234 0.8

p 0.153 0.669 0.903 0.94 0.42 0.0006*

r – коэффициэнт корреляции Пирсона, * - p<0.05

Для подтверждения этой гипотезы были проведены исследования клинической эффективности симвастатина при активном РА и псориазе.

Эффективность и безопасность использования симвастатина у больных РА на фоне приема болезнь-модифицирующих препаратов

В исследование было включено 49 пациентов с активным РА, из которых 33 больных принимали симвастатин, а 16 - плацебо.

В опытной группе больных было 2 мужчин и 31 женщина, медиана возраста составила 55 (25-75% квартили 48-66), медиана продолжительности болезни - 6 (2-10) лет. Контрольная группа состояла из 14 женщин, 2 мужчин, в возрасте 58 (48-66,5) лет, с продолжительностью болезни 9 (5,5-13) лет. Обе группы были сопоставимы по демографическим данным, активности РА и принимаемым DMARD. У больных, получавших симвастатин, при анализе «до-после» определялось достоверное уменьшение как интегрального показателя активности болезни (DAS28), так и других ее параметров, а также функционального статуса. В то же время после приема плацебо достоверных изменений клинических показателей и СОЭ зарегистрировано не было.

При сравнении динамики изучаемых параметров между группами больных, получавших симвастатин и плацебо, было показано, что прием симвастатина, по сравнению с контролем, приводит к достоверно более выраженному снижению DAS28 (рис.Рис. 3, А). Размер эффекта составил 0,76 (95% ДИ 0,01-1,5), что в соответствии с критериями Cohen следует считать умеренным эффектом (Cohen J., 1992).

В группе симвастатина также выявлялось более выраженное снижение оценки активности болезни пациентом и врачом после лечения (рис. Рис. 3, Б и В соответственно). Изменений других параметров клинической эффективности не зарегистрировано. )

У 33% больных опытной группы и у 22% пациентов группы контроля определялся умеренный ответ на лечение в соответствии с критериями EULAR.

Изменение DAS28 (А), оценки активности болезни пациентом (Б) и врачом (ВАШ) (В) в сравниваемых группах. * - р<0,05

За время участия в исследовании у нескольких пациентов были зарегистрированы клинически значимые несерьезные нежелательные события, предположительно связанных с приемом симвастатина. У двоих больных после четвертой недели приема препарата было выявлено повышение активности трансаминаз более трех верхних границ нормы, потребовавшее уменьшение дозы симвастатина в одном случае и отмены – в другом. Одна пациентка отказалась от приема симвастатина из-за развития выраженной тошноты. Клинические данные пациентов, прекративших прием препарата, были включены в анализ.

Изучение механизмов действия лекарственных веществ относится к первому разделу фармакологии - фармакодинамике. Механизм действия лекарственных веществ устанавливается путем определения того, что они вызывают в организме и каким образом это происходит (Лоуренс Д.Р. et al., 1991). Важным представляется идентификация мишеней для воздействия - ключевых звеньев патогенеза РА и псориаза. В частности, следует ответить на вопрос, способны ли ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижать антигеннеспецифическую и антигенспецифическую пролиферацию мононуклеаров у больных РА. Изучение действия статинов на антигенспецифическую и антигеннеспецифическую пролиферацию МНК ПК

Влияние приема симвастатина больными РА на антигенспецифическую и антигеннеспецифическую пролиферацию МНК ПК ex vivo

Известно, что у больных РА воспалительный инфильтрат в синовиальной оболочке состоит из малых лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток (Koopman W.J., 2001). Среди субпопуляций Т-лимфоцитов в синовиальной оболочке преобладают клетки с поверхностными маркерами, соответствующими фенотипу Т-лимфоцитов памяти (Koopman W.J., 2001). Снижение пролиферации этих клеток является одним из механизмов развития клинического эффекта при использовании DMARD (Hine R.J. et al., 1990). В экспериментальной модели РА - коллаген II (CII)-индуцированном артрите у мышей - продемонстрировано ингибирующее влияние симвастатина на CII-индуцированную активацию лимфоцитов (Leung B.P. et al., 2003).

Изучалось влияние приема симвастатина на анти-CD3, CII-индуцированную и спонтанную пролиферацию лимфоцитов периферической крови больных активным РА. Выбор этих экспериментальных моделей не случаен. Считается, что спонтанная пролиферация МНК ПК больных активным РА свидетельствует о преактивации этих клеток в условиях in vivo (Линг Н.Р., 1971), анти-CD3-индуцированная пролиферация неспецифична, не требует процессинга и презентации антигена. В третьем случае CII относится к числу потенциальных аутоантигенов, и можно предполагать, что вызванный им пролиферативный ответ регистрируется лишь у части пациентов с РА, поскольку существуют другие кандидатные аутоантигены (Koopman W.J., 2001).

Прием симвастатина приводил к достоверному снижению спонтанного включения 3Н тимидина МНК ПК на 3 сутки культивирования. Абсолютные значения анти-CD3-индуцированной бласттрансформации МНК ПК и ИС не изменялись. В конце курса терапии симвастатином определялось достоверное снижение ИС МНК ПК, активированных CII. Изменений абсолютных показателей CII-индуцированной инкорпорации 3Н-тимидина выявлено не было (рис. Рис. 4).


загрузка...