ФАРМАКОЛОГИЯ КОРТИКОЛИБЕРИНОВЫХ МЕХАНИЗМОВ ПОДКРЕПЛЕНИЯ И ЗАВИСИМОСТИ (10.07.2009)

Автор: Стрельцов Владимир Федорович

Стрельцов

Владимир Федорович

Фармакология кортиколибериновых механизмов подкрепления и зависимости

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Смоленск – 2009 год

Работа выполнена в Институте медицинского образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования

«Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого»

Научный консультант:

доктор медицинских наук

профессор Петр Дмитриевич Шабанов

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук

профессор Лосев Николай Андреевич

доктор медицинских наук

профессор Ковалев Георгий Иванович

доктор медицинских наук

профессор Евсеев Андрей Викторович

Ведущая организация :

Федеральное государственное учреждение науки «Институт токсикологии

Федерального медико-биологического агентства»

Защита состоится « ___ » ________ 2009 года в __.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д.28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Смоленской государственной медицинской академии (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д.28).

Автореферат разослан «____»___________2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Яйленко Анна Андриановна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Настоящее исследование является одной из первых попыток рассмотрения подкрепления – базисной функции мозга, определяющей механизмы, посредством которых индифферентный раздражитель становится значимым (сигналом), – с позиции взаимодействия гормональных и медиаторных систем организма. Как правило, эти механизмы рассматриваются изолированно друг от друга, что затрудняет интеграцию современных знаний о механизмах подкрепления (Шабанов П.Д., 2003, 2008). Немаловажным фактом остается недостаточная изученность вопросов участия этих механизмов в формировании зависимости от психоактивных веществ (психостимуляторы, гипноседативные средства, включая алкоголь, галлюциногены). Без решения данных вопросов трудно ставить задачи чисто практические, включая лечение зависимости.

В последние годы акцент в исследовании механизмов зависимости сделан на изучении аномального функционирования эмоциогенных структур мозга, прежде всего, структур медиального переднемозгового пучка (Koob, 2003; Bruijzeel, Gold, 2005), включая гипоталамус и миндалину. Центральное ядро миндалины входит в систему так называемой расширенной миндалины (extended amygdala), которая локализуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции (Davis, 1992; Alheid, Heimer, 1996; Swanson, Petrowich, 1998; Waraczynski, 2005). Система расширенной миндалины была выделена анатомически согласно единому строению клеток и содержанию веществ, иммуноцитохимическим характеристикам и внутримозговым связям. Эта система состоит из стриатоподобных ГАМК-ергических клеток и имеет большое содержание кортиколиберина (Swanson, Petrowich 1998; Bruijzeel, Gold, 2005). Являясь звеном экстрагипоталамической системы кортиколиберина, система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, играет роль в инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенные эффекты кортиколиберина (Sarnyai et al., 2001; Waraczynski, 2005).

Система расширенной миндалины имеет тесные связи, прямые и обратные, с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию самораздражения с низкими порогами значений электрического тока (Шабанов П.Д. и др., 2004, 2006). Исследования структурно-функциональной организации эмоциональной функции мозга, согласно данным современной литературы, сосредоточены главным образом на анализе внутренней организации вентрального стриатума и в меньшей степени кортиколибериновой системы расширенной миндалины. Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга, локализацию которых традиционно связывают с гипоталамусом и передним мозговым пучком. Нейрохимически последние представлены в основном дофаминергическими терминалями (Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004; Shabanov et al., 2005, 2008).

Известно, что кортиколиберин выполняет роль кортикотропинрилизинг фактора, или гормона (КРГ). В мозгу рецепторы к кортиколиберину (R1 и R2) локализованы во всех областях, хотя и с разной плотностью (Rybnikova et al., 2003). КРГ–R1 рецепторы локализованы преимущественно в неокортексе, особенно в префронтальной и энторинальной коре, в структурах обонятельного мозга, миндалевидном комплексе, гиппокампе, мозжечке и сенсорных релейных ядрах. В то же время КРГ–R2 практически отсутствуют в коре, а концентрируются преимущественно в субфорникальных структурах, а именно в вентромедиальном ядре гипоталамуса, латеральном септуме, ядрах конечной полоски и некоторых ядрах миндалины. Функциональное значение КРГ–R1 рецепторов связывают с управлением секреции АКТГ и контролем тревожности, в то время как КРГ–R2 участвуют в регуляции пищевого и сексуального поведения, а также деятельности сердечно-сосудистой и репродуктивной систем (Bruijzeel, Gold, 2005). Вместе с тем, в механизмах подкрепления и зависимости участие рецепторов кортиколиберина изучено недостаточно. Наибольшее скопление рецепторов кортиколиберина зарегистрировано в гипоталамусе и миндалевидном комплексе. Это определило направленность настоящей работы, а именно: изучение гормональных механизмов подкрепления и зависимости от психоактивных веществ. Знание этих сведений принципиально важно для представлений о предпосылках формирования лекарственной зависимости, особенно в раннем постнатальном периоде жизни, определяющем вероятность развития девиантного поведения.

Цель работы – изучение участия центральных (кортиколибериновых) механизмов в регуляции подкрепления и формировании зависимости от различных наркогенов.

Задачи исследования:

1. Оценка подкрепляющих свойств пептидов (включая кортиколиберин) и синтетических наркогенов при их системном и внутримозговом введении у крыс, выращенных в сообществе или в условиях социальной изоляции.

2. Изучение подкрепляющих свойств пептидов и синтетических наркогенов при их центральном введении в миндалину у крыс, выращенных в сообществе или социальной изоляции и подвергшихся длительной алкоголизации

3. Оценка отдаленных поведенческих последствий модуляции центральных систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе у крыс.

4. Морфологические исследования лимбических структур мозга крыс после модуляции центральных систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе у крыс.


загрузка...