Клинико-патогенетические аспекты формирования церебральных нарушений при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков (10.04.2009)

Автор: Пузикова Олеся Зиновьевна

Примечание: в числителе – абсолютные значения; в знаменателе – относительные значения (в %);

р – статистические различия между группами больных: р1 – с наличием и отсутствием клинико-неврологического диагноза; р2 – с наличием и отсутствием МД в группе без клинико-неврологического диагноза

Таким образом, по данным клинико-неврологического и нейропсихологического обследования у 78,2% детей и подростков с СД выявлялись церебральные нарушения, характерные для поражения структур, относящихся к лимбико-ретикулярному комплексу, из них у 66,9% пациентов они проявлялись в виде клинических синдромов, а у 33,1% – в виде когнитивных дисфункций. Полученные данные позволили разделить обследуемых пациентов на 3 группы.

1-ю группу составили 38 больных (21,8%), не имевших клинико-неврологических нарушений, а также признаков мнестических дисфункций и нарушений показателей внимания;

2-ю группу составили 45 больных (25,9%) с наличием мнестических дисфункций и нарушений внимания по данным тестирования;

3-я группа состояла из 91 пациента (52,3%) с наличием клинических неврологических синдромов и выраженными мнестическими дисфункциями.

Последующий анализ психологических, нейрофизиологических и биохимических изменений проводился с учетом этих трех выделенных групп.

Нарушения сна по типу инсомний (расстройства инициации и поддержания сна) или парасомний (различных феноменов, возникающих в процессе сна) по результатам шкалы оценки качества сна диагностировались при сумме баллов более 12. Диссомнии выявлялись у 27% детей и подростков с СД, при этом в 1-й группе их зафиксировано не было, во 2-й группе – они определялись у 24,4% больных (р1-2=0,0007), а в 3-й – у 39,6% пациентов (р1-3=0,00001). Таким образом, частота нарушений сна по данным анкетирования превысила частоту диссомний, выявленную по результатам активных жалоб пациентов и/или их родственников, у больных с субклиническими церебральными дисфункциями в 2,5 раза, а с клиническими – в 4 раза.

Признаки легкой и маскированной депрессии, согласно результатам обследования по шкале депрессии НИИ им. Бехтерева, встречались у 33,3% пациентов 2-й группы и у 45,8% детей 3-й группы, в то время как среди пациентов 1-й группы подобных особенностей психоэмоциональной сферы обнаружено не было (р2-1= =0,0018 и р3-1=0,0001). Поскольку патогенетические механизмы депрессии связаны с дисбалансом функциональной активации полушарий головного мозга, функциональным дефицитом серотонинергической системы и нарушением регуляции норадренергической системы (И.П.Ашмарин, П.В.Стукалов, 1996; Н.М.van Praag , 1994; К.J.Ressler, Ch.D.Nemeroff, 2000), то полученные данные свидетельствуют о нарастании дисфункции данных структур при формировании поражения мозга у больных сахарным диабетом.

По данным теста Спилбергера-Ханина показатели высокой личностной тревожности определялись у 44,4% подростков с субклиническими и у 50,0% подростков с клиническими проявлениями ЦН, тогда как у больных 1-й группы – только у 20,0% (р2-1=0,0799 и р3-1=0,0223). Достаточно высокий уровень личностной тревожности у большинства пациентов с СД свидетельствует об их конституциональной восприимчивости к стрессу и склонности переживать негативные эмоции в связи с различными трудностями гораздо острее, чем у детей с низким уровнем тревоги. Это может приводить у них к более лабильному течению СД и, следовательно, более выраженному поражению систем неспецифической регуляции мозга, в частности, структур мозга, входящих в лимбическую систему, являющуюся анатомическим субстратом эмоций (А.Б.Смулевич, 2001, Е.В.Вербицкий, 2003, E.Ofek, H.Pratt, 2005). Кроме того, длительное перенапряжение нервной деятельности с постоянным раздражением структур лимбико-ретикулярного комплекса (ЛРК) как в результате психоэмоционального стресса, вызванного фактом наличия неизлечимой болезни, так и вследствие постоянного воздействия метаболического стресса, приводит к усилению активности гиппокампа при ослаблении контроля со стороны передних областей коры головного мозга (З.А.Зорина и соавт., 1999). Увеличение количества пациентов с высокой личностной тревогой во 2-й и 3-й группах по сравнению с пациентами свидетельствует о нарастании дисфункции вышеназванных структур мозга при формировании церебральных нарушений у больных диабетом.

У 16,5% пациентов 3-й группы были зафиксированы поведенческие девиации, укладывающиеся в понятие синдрома лимбической системы. Для последнего характерными являются психопатоподобное поведение с чертами истероидности и ипохондричности, неадекватное поведение с элементами демонстративности, лживости, иногда расторможенность инстинктивных форм поведения: булимия, гиперсексуальность, агрессивность. Подтверждением повышенного риска психопатизации среди подростков с СД является выявленное в нашем исследовании стремление у 13,2% пациентов испытать особое измененное состояние сознания при гипогликемиях, которое свидетельствует о тенденции к аддиктивному поведению у данной категории больных.

Выявленное нами повышение частоты церебральных нарушений у детей на начальных (до 3 лет) стадиях болезни (рис.3) по сравнению с болеющими 3-6 лет (р=0,052), очевидно, связано с реакцией нейрональных структур в дебюте СД на метаболический аффект, вызванный манифестацией заболевания (прежде всего в определенных зонах ЛРК), а также последующим снижением интенсивности этой реакции вследствие адаптации к стрессу и проведения терапевтической коррекции.

Рис.3. Относительное количество пациентов с различной выраженностью церебральных нарушений с учетом длительности сахарного диабета

Отмеченное возрастание частоты клинически выраженных церебральных дисфункций у пациентов с длительным (более 6 лет) стажем болезни (р=0,0047) подтверждало существующую точку зрения о том, что неврологические нарушения у части больных при СД неуклонно прогрессируют, несмотря на полноценность гипогликемизирующей терапии СД (С.В.Котов и соавт., 2000). Очевидно, тканевые метаболические нарушения сохраняются постоянно, независимо от уровня гликемии, и, по-видимому, в определенной степени генетически детерминированы. Кроме того, при длительном течении болезни происходит развитие микроциркуляторных осложнений СД, в том числе в ЦНС, а также нарушение гемодинамики в магистральных сосудах мозга вследствие развития микроангиопатии vasa vasorum (J.Shen et al., 2002). Показанное в нашем исследовании увеличение частоты случаев (рис.4) с изменениями сосудов на глазном дне в 1,8 раза среди детей с клиническими церебральными проявлениями, а также в 1,4 раза среди детей с субклиническими ЦН по сравнению с пациентами без таковых (р2-1=0,0322 и р3-1=0,3583) подтвердило связь ретинальной микроангиопатии с формированием диабетической энцефалопатии.

Рис.4. Частота пациентов с микроциркуляторными осложнениями сахарного диабета на глазном дне в анализируемых группах

Проведение анализа силы влияния основных характеристик углеводного обмена на формирование церебральных нарушений не выявило существенных различий в частоте клинических и нейропсихологических дисфункций при оптимальном (HbA1c до 7,5%) и субоптимальном (HbA1c от 7,5% до 9,0%) контроле заболевания. В то же время показатели максимальной амплитуды колебаний гликемии, будучи минимальными у пациентов 1-й группы [медиана 7,1 (5,7;9,5) ммоль/л], возрастали у больных 2-й [8,5 (6,3;10,4) ммоль/л] и, особенно, 3-й группы [10,9 (7,5;12,2) ммоль/л] (р2-1=0,5612, р3-1=0,0324, р3-2= 0,0681). По мнению многих диабетологов, HbA(1c), отражая средние значения гликемии, существенным образом не соотносится с гликемической нестабильностью (R.Derr, E.Garrett, 2003), тогда как последняя может иметь для формирования микроциркуляторных осложнений гораздо более патогенное значение, чем сама по себе хроническая гипергликемия (A.Сeriello, et al., 2008). Выявленная тенденция к повышению максимальной амплитуды колебаний гликемии у пациентов с субклинической и, особенно, с клинической формой поражения ЦНС, по сравнению с пациентами без таковых свидетельствует о взаимосвязи церебральных нарушений с лабильным течением заболевания, которая может носить обоюдный характер. С одной стороны, нестабильность уровня гликемии может обладать более выраженным повреждающим действием на структуры лимбико-ретикулярного комплекса (ЛРК), чем хроническая, но стабильная гипергликемия. С другой стороны, при нарушении регуляторных процессов на уровне структур ЛРК течение СД у детей приобретает ряд клинических особенностей, характеризующихся повышенной избыточной контррегуляторной гипергликемией, значительными колебаниями уровня постстрессорной гликемии, приводящими, в итоге, к увеличению амплитуды среднесуточной гликемии и, значит, к более лабильному течению сахарного диабета (В.Brosig et al., 2001). Кроме того, особенности эмоциональной сферы пациентов с СД, в виде усиления тревожно-депрессивных тенденций, могут оказывать влияние на долгосрочный метаболический контроль заболевания, воздействуя негативным образом на личностные характеристики ребенка, его обучаемость в школе сахарного диабета, соблюдение режима и комплаентность (S.Bargagna, et al., 1997, G.Vila et al., 1997, M.Nakazato, et al., 2000, M.J.Martinez Chamorro et al., 2002).

При длительности СД более 6 лет признаки клинически выраженных церебральных нарушений выявлялись у всех пациентов, заболевших до 7-летнего возраста, в то время как среди детей с той же длительностью болезни, но манифестировавших в более старшем возрасте, они отмечались в 67,7% случаев (р=0,0403). Средний возраст при выявлении СД у больных 3-й группы был достоверно ниже, чем у пациентов 1 группы [8,5 (6,9;10,2) лет и 9,3 (7,9;12,4) лет, соответственно, р=0,035].

Анализ анамнестических данных обследуемых пациентов выявил повышение частоты неблагоприятных факторов анте- и перинатального периода у больных с церебральными дисфункциями: так во 2-й группе такие указания имелись у 31,1% больных (р2-1=0,0681), а в 3-й группе – у 65,9% детей (р3-1=0,0001), в то время как у пациентов 1-й группы указания на подобные особенности перинатального периода отсутствовали. Считается, что перенесенная перинатальная гипоксия, даже при отсутствии клинических проявлений со стороны ЦНС в неонатальном возрасте, может в последующем периоде онтогенеза под воздействием экзогенных или эндогенных стрессоров стать причиной срыва адаптации, задержки биологического созревания ЦНС, формирования высших функций головного мозга, а также развития пограничной нервно-психической патологии (Н.Б. Андреева и соавт.,1990, А.А. Афонин,1993, Н.Н. Лагодина, 1998, А.Ю.Ратнер, 2005), что и происходит у таких детей при заболевании сахарным диабетом.

В настоящее время достигнуто понимание того, что формирование многих патологических процессов обусловлено или взаимосвязано с нарушениями нормальной физиологии сна. Изменения структуры сна у 66,7% пациентов с СД, по данным полисомнографического исследования (ПСИ), характеризовались наличием феноменов атипичного распределения представленности глубокого сна с равномерным распределением или даже постепенным увеличением его представленности в течение ночи. У лиц без нарушений углеводного обмена наибольшая представленность глубокого (3-я и 4-я стадии медленноволновой фазы) сна наблюдается в первом цикле сна с постепенным убыванием его представленности в цикле сна к утру, что является характерным для нормального сна (Г.В.Ковров, А.М. Вейн, 2004). Вероятно, эти проявления обусловлены нарушением функции нейронов орексиновой системы регуляции сна, имеющих также отношение к контролю метаболизма глюкозы.

Полисомнографическое исследование выявило также повышение частоты сегментации у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми лицами как медленноволновой (75,0% и 33,3%, соответственно, р=0,0027), так и парадоксальной фазы сна (78,1% и 25,0%, соответственно, р=0,0001), которая проявлялась многочисленными переключениями из одной стадии в другие и возвращением в исходную стадию сна (рис.5). Это свидетельствовало о нестабильности в работе центральных механизмов поддержания стадий сна, что считается одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений (A.R.Braun et al., 1997, P.Maquet 1997). Нарушение закономерного распределения стадии дельта-активности в периоде ночного сна, характерно и для депрессии, что указывает на взаимосвязь нарушений механизмов регуляции сна и развития депрессии (N.Breslau, 2006).

Рис. 5. Гипнограмма и другие события сна пациента с СД 1 типа

Обозначения: вверху – гипнограмма, отражающая глубину сна, посредством чередования фаз медленного сна (стадии – Stage 1 – 4) и фаз быстрого сна (REM); ниже – изменения частоты интегрального показателя ЭЭГ сна (EEG-P) в Гц; внизу – события сна, включающие: изменения электромиограммы (EMG), появления веретен сна (Spindle), пиков в ЭЭГ сна (Spike) и др.

Кроме того, ниже событий сна показаны изменения амплитуд отдельных частотных диапазонов ЭЭГ: Delta, Delta2, Theta, Alpha, Sigma, Beta, а также электромиограммы (EMG).

Другой особенностью медленного сна пациентов с диабетом было увеличение времени микроактиваций и движений во время сна по сравнению со здоровыми лицами [29,5 (25,5; 35,5) мин и 14,5(10,5;22,5) мин, р=0,0327]. У пациентов с диабетом также на 62,2% была выше общая продолжительность времени бодрствования периода ночного сна [50,0 (38,0;62,0) мин и 24,0 (20,0;38,0) мин, р=0,0051]. Увеличение числа микроактиваций, движений и общей продолжительности времени бодрствования внутри сна свидетельствует об уменьшении глубины сна. Подобные феномены регистрируются при тревожных расстройствах с той разницей, что при данных состояниях обычно имеет место сокращение периода дельта-сна. (Е.В., Вербицкий, 2006, M.G.Craske et al., 2002, T.M.Brown, T.W.Uhde, 2003, G.N.Papadimitriou, P.Linkowski, 2005). При этом основным патогенетическим фактором является дисбаланс ингибирующих и активирующих неспецифических систем мозга (избыточная активность системы пробуждения, недостаточность синхронизирующих механизмов), что сочетается с надсегментарной вегетативной активацией и гипофункцией парасимпатической иннервации в кардиоваскулярной системе (J.L.Abelson et al., 2007).

Характерной особенностью сна пациентов с диабетом по данным ПСИ являлась частая регистрация случаев нарушений дыхания, большая часть из которых соответствовала синдрому апноэ/гипопноэ сна легкой степени тяжести (А.Л. Калинкин, 2004). Так количество апноэ/гипопноэ у больных СД по сравнению со здоровыми детьми было повышено в 4 раза [1467 (258;2147) и 265 (145,335), соответственно, р=0,0114], средняя продолжительность апноэ/гипопноэ – в 2,5 раза [18,0 (12,0;27,0) сек и 9,5 (7,0;14,0) сек, р=0,0355], а индекс апноэ/гипопноэ – в 3 раза [8,0 (1,0; 21,0) эпиз./час и 3,0 (2,5;6,0) эпиз./час, р=0,0418]. Установлено, что у большинства пациентов с диабетом дыхание часто сопровождается посапыванием и похрапыванием, вероятность регистрации которого увеличивается при развитии глубокого сна. Действительно, количество эпизодов храпа и средняя продолжительность храпа были в несколько раз выше, чем у здоровых лиц [784 (592;1476) и 122 (43,5;196,5), соответственно, р=0,0017] и [91(69;162) мин и [27,0 (12,5; 45,0) мин, соответственно, р=0,0027], особенно при развитии глубокого сна, как следствие избыточного ослабления центральных активирующих влияний на соответствующие группы мышц. Снижение амплитуды дыхательных движений – гипопноэ в итоге уменьшает поступление кислорода в артериальную кровь и приводит к десатурациям, индекс которых у пациентов с СД был в несколько раз выше чем у лиц без нарушений углеводного обмена [2,0 (1,0;4,4) эпиз./час и 0,4 (0,1;1,6) эпиз./час, соответственно, р=0,0194], особенно, в фазу медленного сна [1,20 (0,70; 5,90) эпиз./час и 0,6 (0,25; 1,95) эпиз./час, соответственно, р=0,0072]. В итоге минимальный уровень кислородного насыщения у пациентов с СД был достоверно ниже, чем у здоровых лиц [89,0 (82,0;87,0)% и 93,0 (91,0;94,0)%, соответственно, р=0,0026]. Вероятной причиной нарушения дыхания во сне являются нарушения центральной регуляции акта дыхания, считающиеся одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений (J.Robbins et al., 2005). Гипоксия, возникающая вследствие обструктивного апноэ и гипопноэ, приводит к тахикардии и вазоконстрикции церебральных сосудов, включая область гипоталамуса, усугубляя патогенное влияние дисметаболических и дисциркуляторных влияний сахарного диабета на мозг.

рации (р=0,0054, р=0,0252, соответственно).

Рис. 6. Частота структурных изменений ночного сна у пациентов с СД 1 типа в анализируемых группах

Таблица 1

Показатели

Группы

пациентов Бодрствование внутри сна (мин) Движения (мин) Количество эпизодов храпа Количество апноэ /

гипопноэ Индекс

десатурации

(эпиз./час)

1 группа (n=8) 37

(24,0;48,0) 17,5

(8,5;26,5) 165,0

(85,5;276,5) 27,5

(20,0;66,5) 0,8

(0,3; 1,8)


загрузка...