ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА И ТОЛСТОЙ КИШКИ (10.04.2009)

Автор: Базин Игорь Сергеевич

Гематологическая токсичность III и IV степени наблюдалась лишь в 10% случаев. Гастроэнтерологическая токсичность бала слабо выражена – в 5% отмечалась высокая эметогенность (III и IV степени). Выраженные биохимические нарушения характеризовались повышением ЛДГ и ЩФ – 5% и 10%.

Разработанный Doullard et al. режим FOLFIRI был оценен нами в 1-й линии терапии на 44 больных с метастатическим раком толстой кишки.

У 88,6% включенных в исследование больных отмечались метастазы в печень, в том числе у 61,3% метастатическое поражение захватывало более 50% объема этого органа, более 85% пациентов имели сочетанные метастазы в различных органах.

В результате проведенного лечения контроль болезни достигнут в 91% случаев, частичная регрессия в 34%. Время свободное от прогрессирования – 7,2 месяцев и медиана общей выживаемости – 16,8 месяцев.

Переносимость режима была удовлетворительной. В 30% нейтропения была III-IV степени. FOLFIRI - слабоэметогенный режим, III-IV степени тошнота у 6,8% и рвота у 9% пациентов, диарея в тяжелой форме (III-IV степени) зафиксирована у 9% больных.

Характеризуя наши результаты по использованию комбинации XELIRI в 1-й линии терапии диссеминированного РТК, отметим отягощенность контингента больных включенных в исследование. Более 55% пациентам были выполнены лишь паллиативные операции, в 38,8% хирургические вмешательства осуществлялись на фоне кишечной непроходимости. В 35% объем поражения печени превышал 50% ткани этого органа, у одной трети больных были метастазы в легкие.

Симптоматический эффект был выраженным – в 77,2%.

Полная регрессия зафиксирована в 5,5%, частичная – в 22,5%, стабилизация в 58,3%. Т.о контроль болезни получен в 86,3%. По непосредственному эффекту наши данные могут считаться сопоставимыми с международными.

Медиана времени до прогрессирования составила 7,1 месяцев, медиана общей выживаемости 13,9 месяцев и годичная выживаемость 57,9%. Полученные нами результаты несколько хуже, чем данные международных исследований. Режим XELIRI в нашем исследовании был облегчен, что снизило токсичность, но уменьшило интенсивность терапии. Гематологическая токсичность, наблюдалась довольно часто 70,2%, но только у 29% нейтропения была III-IV степени, фебрильная нейтропения в 2,7%, анемия и тромбоцитопения отмечены в 15,4%.

Из негематологической токсичности фиксировали диарею III-IV степени у 21,6%, рвоту III-IV степени у 13,5% больных, повышение ШФ у 18,9%, повышение АЛТ и АСТ у 8,1%.

Модифицированный в нашем исследовании режим FOLFOX привел к контролю болезни у 72,6% пациентов мРТК, медиане выживаемости – 16,6 месяцев, времени свободному от прогрессирования - 5,3 месяцев, одногодичной выживаемости - 82,9%, двухлетней выживаемости - 30,5% и снижению общей токсичности.

Эти данные находятся в соответствии с материалами разработчиков режима. Однако, нам удалось их добиться при снижении цикловой дозы 5 фторурацила до 1500 мг/м2, отказа от болюсного введения этого препарата, уменьшении дозы лейковорина и сохранении дозы оксалиплатина. В нашем исследовании по некоторым показателям зарегистрирована меньшая токсичность, чем в оригинальном режиме. Сводные данные по эффективности представлены в таблице № 9.

Таблица № 9

Результаты лечения больных раком толстой кишки

Томудекс ALIRI Авастин + х/т FOLFIRI XELIRI FOLFOX

Объективный ответ 13 22 52,9 34 28 27,3

Стабилизация 61 72 47,3 57 58,3 45,4

Прогрессирование 26 6 0 9 13,8 27,3

Контроль болезни 74 94 100 90,9 86 72,7

Время свободное от прогрессирования (мес.) 4,3 6 8,8 7,2 7,1 5,3

Медиана выживаемости (мес.) 13 15 18,1 16,7 13,9 16,6

Выживаемость 1 год 55 72 79,6 70,4 57,9 82,9

Среди статистически значимых для прогноза выживаемости в течение года и более оказались следующие факторы: отсутствие или наличие первичной опухоли к моменту начала терапии по поводу диссеминированного процесса. Среди пациентов с удаленным первичным очагом выжили более года 70,4%, с неудаленной первичной опухолью толстой кишки 41,5%. Относительная вероятность прожить более года у больных в первой подгруппе на 30% превышает этот показатель во второй подгруппе (HR=8,7 и 6,1; р=0,028).

Значимыми оказались различия в выживаемости для пациентов с исходным статусом ECOG 0; ECOG 1 или ECOG 2, выжили соответственно 85,3%; 65,9% и 38,3%. Относительный риск смерти до года на 18,1% выше у больных в подгруппе ECOG 2 в сравнении с подгруппой ECOG 0 (HR= 6,8 и HR=8,3; р=0,004).

Анемия, зарегистрированная до лекарственного лечения, негативно сказывается на показателях одногодичной выживаемости. Среди больных с анемией 1 год выжили 32%, без нее 77%. Относительный риск умереть в течение года у больных с анемией на 50,5% больше, чем при ее отсутствии (HR= 11,1 и 5,5; р=0,003).

Такой показатель, как щелочная фосфатаза, при повышении ухудшает одногодичную выживаемость до 51,4%. При нормальном уровне щелочной фосфатазы этот показатель – 81,4%. Относительный риск смерти до года в группе с повышением ЩФ на 33,2% выше, чем в другой подгруппе (HR= 12,5 и 8,1; р=0,011).

Повышение уровня АЛТ и/или АСТ выше нормы до терапии - неблагоприятные факторы прогноза одногодичной выживаемости. При нормальном уровне трансаминаз 69,6% прожили более года и лишь 14,8% с повышенным уровнем этих ферментов (р=0,015).

Достоверными оказались данные о значении повышения до начала лечения СЕА и СА 19-9. Годичная выживаемость в подгруппах с повышенным значением маркеров СЕА 67,5% и СА 19-9 62,3%; без повышения – 70,3% и 73,9% (для СЕА - HR= 10,6 и 0,9; р=0,015; для СА 19-9 - HR= 11,8 и 5,6; р=0,04).

Наличие метастазов в печень неблагоприятно сказывалось на одногодичной выживаемости - 66,5%. При отсутствии метастазов более одного года выжили 75,4% больных. Риск смерти до года в подгруппе пациентов с метастазами в печень превышал этот показатель у больных без метастазов в печень на 63% (HR= 10,0 и 3,7; р=0,0049).

Число пораженных опухолью зон отражалось на одногодичной выживаемости: при одной зоне 72,7%; при двух зонах 65,0%, при трех и более зонах 57,3%. Однако при статистической обработке эта разница оказалась не достоверной, что вероятнее всего обусловлено недостаточным числом больных.

Оценка объективного эффекта имела существенное значение для прогноза выживаемости пациентов более года. В случае успешного лечения, при достижении объективного ответа выживаемость составляет 88,4%, при отсутствии такового на 35% меньше, лишь 53,6%. Относительная вероятность прожить более года у успешно леченых пациентов на 75% выше, чем при отсутствии объективного эффекта. Данные статистически достоверные – р = 0,00001. Больные с подтвержденной полной регрессией выжили 1 год в 82%; частичной 88,7%; пациенты со стабилизацией в 66,1%; с прогрессированием 42,5%. Относительная вероятность смерти до года пациентов со стабилизацией на 90,1% больше чем для больных с полной регрессией и на 64% больше чем для пациентов с частичной ремиссией – р=0,0032.

При достижении контроля заболевания, т.е. суммации объективного эффекта и стабилизации, более 1 года прожили 73,3% пациентов. В группе больных, где контроль роста недостигнут, живы более года 42,5% пациентов. Относительная вероятность смерти во второй группе была на 31% больше чем в первой (HR=11,5; HR=7,9; p=0,002).

Оценивая значение тех или иных противоопухолевых агентов в лечении диссеминированного рака толстой кишки, отметим, что введение в лечебные программы авастина значимо повысило одногодичную выживаемость – 79,6%; в сравнении с XELIRI (57,9%) и томудексом (55%); (HR соответственно 5,6; 11,1 и 13,5; р=0,0005). Относительная вероятность недожития при применении авастина была на 49,5% ниже, чем больных получавших XELIRI и на 58% ниже, чем в подгруппе получавшей томудекс.

Выживаемость более года у больных получивших в составе комбинаций оксалиплатин составила 82,9%, без этого платинового препарата -56%. Риск смерти в течение года при лечении комбинациями, не содержащими оксалиплатин увеличен на 44,8% (HR 13,0; HR 4,4 и р=0,00003).

Значимые факторы прогноза были использованы для построения регрессионной модели Кокса (таблиц № 10). В результате многофакторного анализа 6 факторов оказались статистически значимыми (для всех р<0,05): эффект лечения (HR = 0,38; 95,0% CI), включение в режимы оксалиплатина (HR = 0,46; 95,0% CI), исходный статус ECOG (0-1|2) (HR = 1,62; 95,0% CI), анемия (HR = 1,86; 95,0% CI), наличие прогрессирования (HR = 8,09; 95,0% CI), повышенный уровень АСТ (HR = 9,5; 95,0% CI). Коэффициент HR выше единицы демонстрирует негативное для выживаемости влияние, ниже единицы позитивное влияние на выживаемость

Таблица № 10.

Регрессионная модель Кокса

Фактор прогноза HR р

Повышенный уровень АСТ 9,5 Все

р < 0,05


загрузка...