Роль генетического скрининга в профилактике, диагностике и лечении рака яичников (10.03.2009)

Автор: Порханова Наталья Владимировна

Учитывая полученные результаты, можно сделать вывод, что объем остаточной опухоли малого таза и брюшной полости после оперативного лечения и нерадикально выполненные операции превалируют среди пациенток с обнаруженной мутацией в гене BRCA1, над пациентками без мутации в данном гене. Вследствие чего прогноз течения заболевания и дальнейшего лечения у данной группы пациенток хуже.

Анализируя полученные данные можно сделать вывод, что количество неоптимальных циторедуктивных операций увеличивается при распространенных стадиях заболевания как в группе больных с нестабильностью генетического аппарата, так и в группе больных без выявленной раковой мутации.

Данное положение диктует необходимость проведения на первом этапе лечения химиотерапии с неоадъювантной целью, особенно на поздних стадиях заболевания.

Всем больным на первом этапе выполнялось оперативное лечение, второй этап химиотерапия по стандартным схемам - производные платины + таксаны.

В группе больных без мутаций, получающих на первом этапе стандартные схемы химиотерапии, включающие производные платины + таксаны общая эффективность составила 71%, полная ремиссия 65%, частичная ремиссия 5,3%, медиана времени до прогрессирования 12 месяцев.

В группе пациенток с ВRСА1 ассоциированным раком яичников, получавших химиотерапию по схеме - производные препаратов платины + таксаны, полная ремиссия не наблюдалась ни у одной пациентки, общая эффективность 0%

При анализе общей пятилетней выживаемости пациенток раком яичников без мутации в гене BRCA 1, были получены следующие данные: при I стадии заболевания выживаемость составила 79,5 ± 5,4%, II стадия-53,1 ± 9,6%, III стадия 22,8 ± 3,1%, IV стадия 5,9 ± 5,3%.

При анализе общей пятилетней выживаемости пациенток раком яичников с мутациями в гене BRCA 1, были получены следующие данные: I стадия заболевания обнаружена у одной пациентки, которая болеет с 2006 года, получала комбинированное лечение (оперативное лечение + химиотерапия) в 2006 году в условиях онкогинекологического отделения КОД, жива до настоящего времени, пациенток со II стадией в нашем исследовании не было, при III стадии - выживаемость 0%, IV стадии выживаемость 0%.

Примечание: только одна из пациенток ВRСА1 носительница получала монохимиотерапию - карбоплатин AUC-7. В течение 2 лет данных за рецидив заболевания нет.

Эффективность химиотерапии препаратами платина + таксаны достоверно выше у больных раком яичников с интактным генотипом, в то время как у ВRСА1 носительниц лучший эффект наблюдается при использовании монохимиотерапии препаратами платины.

ДНК тестирование имеет колоссальное значение в плане планирования лекарственной терапии. В нашем исследовании около 97% пациентов с наличием мутации в гене BRCA1 резистентны к препаратам таксанового ряда. И, мы предполагаем, что BRCA1 5382insC является причиной неутешительных результатов терапии серозного рака яичников III-IV стадий к стандартным схемам, включающим препараты платины + таксаны.

Больные с III-IV стадией заболевания и наличием мутаций в гене BRCA1 должны подвергаться другим схемам лечения.

Таким образом, мы считаем, что ДНК тестирование является обязательным компонентом в алгоритме обследования и дальнейшего планирования лечения у больных серозным раком яичников.

Существенный академический интерес представляет случай сочетанного присутствия мутаций в генах BRCA1 и NBS1 у одной из пациенток. Примечательно, что анализ опухолевой ткани, полученной в ходе хирургического вмешательства, выявил соматическую инактивацию гена NBS1, но не BRCA1. Таким образом, данный результат может являться свидетельством причастности гена NBS1 к формированию предрасположенности к РЯ. Данная гипотеза нуждается в проверке, так как на территории Российской Федерации примерно 0,5% людей являются носителями аллеля NBS1 657del5. Другой неожиданный результат данного наблюдения – относительно заурядный онкологический анамнез у пациентки, несущей в своей зародышевой ДНК сразу 2 инактивирующих мутаций в раковых генах. Действительно, данная женщина оставалась здоровой до возраста 52 лет, что не всегда достижимо даже для носительниц единичных генных дефектов.

Не вызывает сомнений, что здоровые носительницы мутаций в гене BRCA1 должны подвергаться регулярному обследованию на предмет ранней диагностики злокачественных заболеваний молочной железы и яичника. В нашем исследовании участвовало 54 женщины, родственницы по женской линии (сестры, дочери, племянницы пробандов). С целью выявления факторов, позволяющих оценить индивидуальный прогноз возникновения рака яичников у женщин с отягощенным семейным анамнезом, нами был проведен анализ данных клинического и семейного анамнеза (ретроспективные данные) в сравнении с углубленным клиническим обследованием этих женщин (проспективные данные).

Известно, что наиболее аргументированным и доказательным фактором риска возникновения злокачественных опухолей человека является возраст. Учитывая отмеченное, в первую очередь, мы решили остановиться на роли возраста в генезе изучаемых нами опухолей. При этом мы учитывали, что с постарением повышается гипоталамическая активность, которая обуславливает возрастание риска ожирения, гипертонической болезни, атеросклероза и в определенной степени заболеваемости раком гормонозависимых опухолей.

Известно, также, что заболеваемость злокачественными опухолями в целом с возрастом возрастает. По выражению ряда исследователей, некоторые лица не доживают до своего рака и, по их мнению, возникновение злокачественных опухолей неминуемо.

Анализ возрастной структуры опрошенных респондентов свидетельствует о том, что наибольшее число анкетированных родственниц женщин - больных серозным раком яичников с выявленной мутацией в гене BRCA 1, на момент обследования относились к шестому десятилетию жизни (42,6%). Наименьший процент – в возрасте старше 60 лет (12,9%).

По данным нашего исследования, в детородном периоде находились 36 опрошенных женщин (66,8%), в менопаузальном – 14 (25,8%) и климактерическом – 4 женщины (7,4%).

Среди опрошенных нами женщин – родственниц больных большую часть составили лица славянской национальности (48 человек) – 88,8%, среди которых 75,0% были украинками, а 25,0% - русскими. Среди метисов 66,7% женщин были рождены от браков с закавказскими народами, 33,3% - от браков с евреями.

По литературным данным, в части исследований установлено, что семейные формы рака органов женской репродуктивной системы, в частности рак яичников и рак молочной железы, имеют клинические особенности, отличающие их от спорадических форм этих новообразований. Конституциональной особенностью женщин, наследственно предрасположенных к развитию рака яичников и рака молочной железы, является более раннее половое созревание (наступление менархе до 11 лет).

Если оптимальным периодом появления первых месячных считать возраст от 11 до 14 лет, у 37 анкетированных нами родственниц в этом возрасте наступили первые месячные (68,5%). Появление первых месячных в возрасте 14 лет и старше наблюдалось у 8 женщин (14,8%). У 9 опрошенных возраст наступления менархе составил ниже 11 лет (16,7%).

В нашем исследовании при подробном сборе анамнеза у родственниц пациенток серозным раком яичников соматические заболевания были выявлены у 13 человек (24,1%). В структуру данной патологии вошли следующие заболевания: сахарный диабет II типа был обнаружен у 1 (1,9%) исследуемой, ожирение III стадии выявлено также у 1 (1,9%) женщины, синдром Иценко-Кушинга – у 1 (1,9%) родственницы, у 2-х (3,7%) - симптоматическая артериальная гипертензия, эпидемический паротит - у 4-х (7,4%) женщин и у 3-х (5,5%) – тиреотоксикоз.

Установлено, что в анамнезе у родственниц пациенток онкогинекологического отделения КОД встречались следующие заболевания: дисфункции яичников у 8 (10,8% от всех выявленных заболеваний), доброкачественные опухолевые образования матки у 10 (13,5%), доброкачественные новообразования яичников воспалительной этиологии у 16 (21,7%), патология шейки матки у 1 (1,3%), фиброзно-кистозная мастопатия у 20 (27,0%). У одной (1,3%) исследуемой женщины в анамнезе было оперативное лечение по поводу пограничной опухоли яичника - пограничная цистаденома яичника, рак молочной железы был в анамнезе у 2-х опрошенных (2,7%).

Все заболевания и патологические состояния, выявленные у 42-х родственниц обследуемых женщин (что составило 77,8% от всех анкетируемых женщин), можно условно разделить на 3 группы:

Злокачественные новообразования – у 2 женщин (4,8% от всех женщин, у которых выявлена патология).

Фоновые и предраковые заболевания женской репродуктивной системы – у 20 человек (47,6%).

Фоновые и предраковые заболевания молочной железы – у 20 опрошенных женщин (47,6%).

При оценке результатов ДНК тестирования в изучаемой группе из 54 человек выявлены мутации BRCA1 inc у 6 человек (11,1%).

Все женщины, независимо от наличия или отсутствия данной мутации, находились под тщательным наблюдением в течение 34 месяцев. В ходе постоянного мониторинга и наблюдения смежными специалистами у 6-ти (11,1% от всех обследуемых женщин) исследуемых была диагностирована миома матки, из них 2-е женщины с обнаруженной мутацией в гене BRCA 1; у 9-ти (16,6%) опухолевые образования придаткового происхождения, у 1 (1,9%) выявлена серозная цистаденома правого яичника, у 1-й (1,9%) женщины с обнаруженной мутацией в гене BRCA - микрокарцинома яичников; у 3-х (5,6%) узловая мастопатия, одна из которых была с диагностированной мутацией в гене BRCA; у 1-й (1,9%) женщины за период наблюдения был диагностирован рак молочной железы.

Таким образом, за период мониторинга у 21 женщины, которые были здоровы на момент первой генетической консультации, в различные сроки были выявлены вышеуказанные заболевания.

Сопоставляя обнаруженные патологические состояния с наличием мутации в гене BRCA 1, мы обнаружили, что у 5 человек из группы повышенного генетического риска рак яичников возник в одном случае, рак молочной железы – также в одном случае, предраковые процессы были обнаружены у 3-х пациенток.

Наше исследование показало, что у 2-х здоровых на момент первичного тестирования женщин (BRCA1 носители) в ходе наблюдения выявлены злокачественные опухоли 2/54 (3,7% от всех включенных в исследование) и 2/6 (33,3%) в группе носителей мутаций в гене BRCA1.

С нашей точки зрения, крайне важным является тот факт, что наблюдение за женщинами, не имеющими «генетической поломки», привело к выявлению фоновых и предраковых заболеваний женской репродуктивной системы у 16 из 54-х обследованных родственниц (29,6%) и своевременному оказанию медицинской помощи.

Мы провели анализ признаков, ведущих к повышенному риску развития опухолевых заболеваний яичников. В результате анализа из всей совокупности изучаемых факторов были выявлены «определяющие»: возраст женщины к моменту генетического консультирования, особенности детородного анамнеза, преморбидный фон, наличие мутации в гене BRCA 1.

Эти женщины составили группу риска, все они жители Краснодарского края, представители славянской расы.

В результате анализа различных факторов, нами были выделены пять наиболее значимых из них. На основе этих признаков нами разработаны критерии (т.н. «главенствующее правило») для уточнения индивидуального генетического прогноза развития рака органов репродуктивной системы у женщин, родственниц больных спорадическим серозным раком яичников, обусловленным обнаруженными в ходе исследования мутациями.

В главенствующем правиле каждый прогностический признак имеет свой балл. Суммируя «баллы» прогностических признаков женщины в течение первого года с момента ее тестирования, можно рассчитать степень риска развития несемейного рака яичников.

Пороговым значением, определяющим наличие риска, является значение «0». Суммируя баллы каждого признака, мы получаем определенные значения:

- 1-5 единиц - свидетельствует о наличии благоприятного фона для развития опухоли в момент тестирования женщины;


загрузка...