Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения (09.03.2010)

Автор: Сальников Евгений Валентинович

Заключение

Проведенное комплексное исследование по изучению роли (-адренореактивных структур на функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях: наркоз, стресс, ХСН, показало, что их влияние зависит как от исходного состояния организма, так и от степени активности самих (-адренорецепторов. Так, при однократном подавлении активности (-адренореактивных структур у наркотизированных и бодрствующих стрессированных животных наибольшее влияние на ВСР оказали липофильные высокоселективные (1-адреноблокаторы метопролол и бисопролол и липофильный неселективный (1-, (2-адреноблокатор пропранолол, причем суммарная степень воздействия их на сердечный ритм стрессированных животных была гораздо выше, чем на ВСР наркотизированных крыс. Однократная активация (-адренореактивных структур добутамином у наркотизированных крыс практически не повлияла на сердечный ритм, а их активация у стрессированных животных привела к небольшому увеличению тонуса симпатического отдела АНС, а также к увеличению СОК. Блокада же (-адренореактивных структур у интактных крыс не вызвала сколь-нибудь значимых изменений в показателях СОК и МОК.

Разработанная нами модель дезадаптации – экспериментальная ХСН – по данным исследования ВСР вызывала у животных некоторое увеличение тонуса парасимпатического отдела АНС, суммарной степени воздействия на сердечный ритм и снижение СОК и МОК. Длительное применение блокаторов (-адренорецепторов на животных с ХСН привело к тому, что наибольшее воздействие на ВСР оказывали неселективный пиндолол с ВСМА и среднеселективный водорастворимый атенолол, они повышали тонус парасимпатического отдела АНС по сравнению с контрольными животными с ХСН. Напротив, высокоселективные метопролол, бисопролол и особенно небиволол с вазодилатирующей активностью практически привели к ВСР к таковому у интактных крыс и нормализовали СОК и МОК.

В исследованиях ВСР у стрессированных интактных животных и крыс с ХСН было обнаружено, что данные временного, геометрического анализов и корреляционной ритмографии не совпадают с данными спектрального анализа, как при активации, так и ингибировании (-адренорецепторов. Наряду с изменением мощности высокочастотного диапазона HF еще в большей степени однонаправлено изменялась мощность низкочастотного диапазона LF. Следовательно, в мощности LF нашли свое отражение и другие нервные (возможно, активация корково-подкорковых структур) и/или гуморальные механизмы (по-видимому, серотонин-, гистамин-, и холинергические).

Длительное уменьшение активности (-адренорецепторов у интактных животных привело к достоверному снижению в крови уровня АД и НА. Одновременно изменения были выявлены и в липидном спектре плазмы крови, выразившиеся в том, что блокада (1- и (2-адренорецепторов вызывала повышение степени атерогенности плазмы, а блокада только (1-адренорецепторов - наоборот, ее снижение.

Использование (-адреноблокаторов на фоне длительной дезадаптации препятствовало глубокому изменению исследуемых показателей гормонально-медиаторного баланса, липидного обмена и гемостаза. Так, наиболее активно препараты способствовали нормализации показателей симпатоадреналовой и кортико-адреналовой систем. Нормализующая активность (-адреноблокаторов в отношении обмена катехоламинов в условиях длительной дезадаптации системы кровообращения не зависела от их селективности по отношению к различным типам ?-адренорецепторов. Однако, на активность препаратов влияла ВСМА. Так, пиндолол - единственный из исследуемых веществ обладающий ВСМА, был и менее эффективным из них.

Все исследуемые (-адреноблокаторы препятствовали нарастанию 11-ОКС в крови дезадаптированных крыс. Тем не менее, глюкокортикоидную активность крови значимо нормализовали лишь липофильный высокоселективный бисопролол и вазодилатирующий небиволол. Под воздействием изучаемых веществ уровень ГТ в крови и сердце в целом изменялся незначительно, но происходило снижение содержания СТ крови в среднем в 1.5 раза.

Полученные данные указывают на то, что (-адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Суть изменений заключается в снижении содержания возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышении значимости тормозных (СТ).

Длительная дезадаптация системы кровообращения приводила у крыс к нарушению липидного обмена, сопровождалась повышением степени атерогенности плазмы. Введение (-адреноблокаторов способствовало снижению общего ХС, преимущественно за счет ХС ЛПНП, и нормализации содержания ТГ, уменьшался и коэффициент атерогенности плазмы, и даже нормализовался при использовании селективных (1-адренорецепторов: небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола.

Развитие ХСН приводило у крыс к существенному дисбалансу между активностью свертывающей и противосвертывающей систем крови в пользу свертывающей на фоне снижения фибринолиза. Использование блокаторов (-адренорецепторов способствовало гармонизации активностей показателей адгезии и агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови, причем агрегацию и адгезию тромбоцитов в большей степени тормозила высокоселективная инактивация (1-адренорецепторов.

Положительные изменения в системах кровообращения и крови привели к тому, что снизилась смертность животных в 1.5-3.0 раза под воздействием всех (-адреноблокаторов, кроме пиндолола, обладающего ВСМА. Таким образом, анализ данных показал, что наиболее выраженным нормализующим действие на организм в условиях дезадаптации обладают селективные ?1-адреноблокаторы: небиволол, бисопролол, затем метопролол и атенолол.

Предложенная модель дезадаптации – экспериментальная хроническая сердечная недостаточность, развитие которой происходит за счет дозированного введения силиконового масла в плевральные полости животного, показывает возможность получения сердечной недостаточности различной степени тяжести. Состоятельность модели была подтверждена в физиологических и морфологических исследованиях.

Длительная инактивация как совместная (1- и (2-адренорецепторов (пропранололом), так и отдельно (1-адренореактивных структур (атенололом, метопрололом, бисопрололом и небивололом) у дезадаптированных животных увеличивают их выживаемость и продолжительность жизни; применение (1-, (2-адреноблокатора с ВСМА пиндолола достоверно на них не влияет.

Кратковременное снижение активности (-адренореактивных структур у наркотизированных интактных животных приводит к согласованному изменению показателей временного, геометрического и спектрального анализов вариабельности сердечного ритма, свидетельствующих о преобладании у них тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы. Значительное воздействие на сердечный ритм оказывает как высокоселективная блокада (1-адренорецепторов (метопрололом и бисопрололом), так и неселективная (1- и (2-адренорецепторов (пропранололом). Активация (1-адренореактивных структур добутамином практически не влияет на вариабельность сердечного ритма.

У интактных крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса, изменение всех изученных показателей вариабельности сердечного ритма указывает на увеличение тонуса симпатического отдела автономной нервной системы. Кратковременное снижение активности (-адренореактивных структур у этих животных путем их блокады по данным временного и геометрического анализов приводит к перераспределению тонуса в пользу парасимпатического отдела автономной нервной системы, однако, вызывает не только увеличение мощности волн высокочастотного диапазона HF спектрального анализа, но и еще большее повышение мощности волн низкочастотного диапазона LF, а также индекса LF/HF. На эти показатели влияет активность как (1- так и (2-адренореактивных структур. У стрессированных животных суммарная степень воздействия на сердечный ритм намного выше. Напротив, активация (1-адренорецепторов добутамином увеличивает активность симпатического отдела автономной нервной системы. Длительная дезадаптация животных, вызванная хронической сердечной недостаточностью, приводит снижению тонуса симпатического и повышению тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы.

Продолжительное подавление активности (-адренореактивных структур у дезадаптированных животных по данным анализа вариабельности сердечного ритма показывает, что больше повышают тонус парасимпатического отдела автономной нервной системы совместная блокада (1- и (2-адренорецепторов пиндололом с внутренней симпатомиметической активностью и среднеселективная блокада (1-адренорецепторов водорастворимым атенололом. Высокоизбирательное снижение активности (1-адренорецепторов бисопрололом, метопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью, напротив, меньше всего изменяет сердечный ритм, и часть показателей вариабельности сердечного ритма возвращаются к таковым у интактных животных. Т.о., высокоселективная блокада оказывает нормализующее воздействие на функционирование сердечно-сосудистой системы.

Кратковременная активация (-адренорецепторов добутамином у интактных стрессированных животных приводит к увеличению только систолического объема крови. Подавление же активности (-адренореактивных структур у таких животных практически не изменяет систолический и минутный объемы крови. В результате развития дезадаптации у крыс происходит уменьшение систолического и минутного объемов крови. Длительное выключение активности (1-адренорецепторов высокоселективными метопрололом, бисопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью практически приводит к возвращению этих гемодинамических показателей к нормальным значениям.

Продолжительная инактивация (-адренореактивных структур у интактных животных, независимо от избирательности воздействия, не оказывает существенного влияния на изучаемые биохимические показатели. У крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью блокада ?-адренорецепторов препятствует формированию гормонально-медиаторного дисбаланса (прежде всего со стороны кортико-симпато-адреналовой системы) и уменьшает степень гипертрофии миокарда. В этом случае способность к нормализации изучаемых показателей в первую очередь зависит от избирательности воздействия на (-адренорецепторы (высокоселективные (1-адреноблокаторы действуют более эффективно) и наличия у (-адреноблокаторов вазодилатирующей активности.

Активность (-адренореактивных структур оказывает влияние на липидный обмен только при дезадаптации. На фоне исходной дизлипидемии при хронической сердечной недостаточности наиболее активное нормализующее действие оказывает длительное избирательное подавление активности (1-адренорецепторов: только введение селективных небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола приводит к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы.

Тоническая активность (-адренореактивных структур влияет на гемостаз. При дезадаптации происходят неблагоприятные сдвиги в показателях гемостаза. При продолжительной блокаде как совместно (1- и (2-адренорецепторов, так и избирательно (1-адренорецепторов, повышается активность антитромбина-III, фибринолитическая активность крови, уменьшается значение протромбинового индекса (но не пропранололом) и снижается уровень спонтанной агрегации тромбоцитов (небивололом, бисопрололом и атенололом).

На функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях, оказывают влияние в разной степени активность как (1-, так и (2-адренореактивных структур. Но при дезадаптации, вызванной хронической сердечной недостаточностью, снижение активности (1-адренорецепторов в большей степени способствует нормализации функций организма, чем совместная блокада (1- и (2-адренорецепторов. Т.о., адаптационные возможности ?-адреноблокаторов зависят от избирательности их действия, длительности применения, физико-химических свойств и дополнительных свойств (ВСМА, вазодилатация) этих веществ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах

Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Фатеев М.М. Влияние фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ?-адреноблокаторов на выживаемость крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 141, № 1. – М., 2006. – С. 45-48 (авторских – 20%).

Федоров В.Н., Ноздрачев А.Д., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Яльцев А.В., Фатеев М.М. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер.3. Вып.2. – Санкт-Петербург, 2006. – С. 103-107 (авторских – 16,7%).

Сальников Е.В., Фатеев М.М., Сидоров А.В., Федоров В.Н., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии (-адреноблокаторов. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 144, № 10. – М., 2007. – С. 372-375 (авторских – 20%).

Сальников Е.В., Сидоров А.В., Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер. 3. Вып. 4. – Санкт-Петербург, 2008. – С. 137-142 (авторских –25%).

Сальников Е.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших бета-адреноблокаторы. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – Том 147 – № 2. – М., 2009. – С.139-143 (авторских – 100%).

Сидоров А.В., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Фатеев М.М. Изменение липидного спектра у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 148, № 7. – М., 2009. – С. 23-26 (авторских – 25%).

Федоров В.Н., Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров А.В. Нейрогуморальные механизмы адаптации сердца крыс к перегрузке. [Текст]. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. Т. 45, № 4. – М., 2009. – С. 398-402 (авторских – 25%).

Сальников Е.В., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сидоров А.В. Влияние кардиоселективности и внутренней симпатомиметической активности в реализации эффектов бета-адреноблокаторов на вариабельность сердечного ритма бодрствующих и наркотизированных крыс. [Текст]. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. № 2 (30). – Волгоград, 2009. – С.52-55 (авторских – 25%).

Румянцева Т.А., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров А.В. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса. [Текст]. // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. № 5. – Нижний Новгород, 2009. – С.123-127 (авторских – 20%).

Статьи в сборниках материалов конференций и тезисы докладов

Фёдоров В.Н., Милакова Н.Е., Сальников Е.В., Осипова Н.Н., Богатушин А.В., Смирнов А.В., Стовичек В.Г., Смирнов Н.А., Захарова М.Н., Фатеев М.М. Метопролол и эналаприл в терапии экспериментальной сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 18-22 апреля 2005 г., Москва. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека». – М., 2005. – С. 808-809 (авторских – 10%).

Фатеев М.М., Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Григорьева М.В. Влияние анаприлина на вариабельность сердечного ритма у крыс при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов, 16-18 июня 2005 г., Москва / Анналы аритмологии. – 2005, №2. – М., 2005. – С. 130 (авторских – 20%).

Сальников Е.В., Сидоров А.В., Григорьева М.В., Богатушин А.В., Фатеев М.М. Влияние небиволола на показатели вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», 21-23 августа 2005 г. – Ярославль, 2005. – С.239 (авторских – 20%).

Сальников Е.В., Фёдоров В.Н., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Яльцев А.В. Выживаемость крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью при лечении ингибиторами АПФ и бета-блокаторами разных классов. [Текст]. // Научные Труды I съезда физиологов СНГ, 19-23 сентября 2005., Сочи, Дагомыс. Т.2. – М., 2005. – С.72 (авторских – 20%).

Сальников Е.В., Фатеев М.М., Григорьева М.В., Сидоров А.В. Сравнительный анализ показателей вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью при лечении бета-адреноблокаторами различных групп. [Текст]. // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. «Механизмы функционирования висцеральных систем», Санкт-Петербург, 4-6 октября 2005 г. – Санкт-Петербург, 2005. – С. 215-216 (авторских – 25%).

Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Фёдоров В.Н., Смирнов А.В. Влияние бета-блокаторов различных классов на активность симпатико-кортико-адреналовой системы у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», 8-10 декабря 2005 г. – М., 2005. – С.434-435 (авторских – 20%).


загрузка...