Оптимизация диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза при иммуновоспалительных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите) (09.02.2009)

Автор: Барышева Ольга Юрьевна

БАРЫШЕВА

Ольга Юрьевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА ПРИ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ (РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ, СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ, ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ)

специальность 14.00.05 – «внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Петрозаводск, 2009

Диссертация выполнена на кафедре госпитальной терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет» (ПетрГУ)

Научный консультант: доктор медицинских наук, доцент

Везикова Наталья Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Дуданова Ольга Петровна

доктор медицинских наук, профессор

Шишкин Александр Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Коршунов Николай Иванович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «___ » _______ 2009 г. в ___часов на заседании диссертационного Совета Д 212.190.05 при ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет» (185910, Петрозаводск, пр. Ленина, 33).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет» по адресу 185910, Петрозаводск, пр. Ленина, 33

Автореферат разослан «____» _____________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук,

доцент Т. А. Карапетян

Общая характеристика диссертации

Актуальность проблемы

2005; Караулов А.В., 1999; Короткова И.Ю., 2007; Мазуров В.И., 2001, 2005; Тареева И.ЕП., 2000].

С этой точки зрения большой интерес представляет изучение активности апоптоза иммунокомпетентных клеток - механизма, который организм использует для освобождения от чужеродных клеток, клеток с дефектным генетическим аппаратом, аутоагрессивных лимфоцитов, “отработавших” клеток иммунной системы - и возможности использования для оптимизации диагностики, лечения и оценки прогноза при иммуновоспалительных заболеваниях [Белушкина Н.Н., 1998; Бережков Н.В., 1990; Григорьев М.Ю., 2003; Залесский В.Н. и др., 2001; Коршунов А.М. и др., 1998; Кухта В.Е. и др., 2004].

Внимание к апоптозу как возможному механизму развития и поддержания патологического процесса при ревматоидном артрите обусловлено современными представлениями о патофизиологии и патоморфологии заболевания. При данном заболевании выявлена более низкая апоптотическая активность синовиальных фибробластов и макрофагов, с чем связана характерная пролиферация синовиальной ткани и развитие паннуса [Богданов А.Н. и др., 2005, 2006; Duffy T. et al., 2001; Emery. P. et al., 1997; Itoh K. et al., 2004; Panayi, G.S. et al., 2001; Ponchel F. et al., 2002; Slot O. et al., 2002].

Гораздо меньшее количество работ посвящено изучению активности апоптоза иммунокомпетентных клеток, в том числе, лимфоцитов, как синовиальных, так и циркулирующих, и факторов, модулирующих их апоптотическую активность (Багринцева К.М. и др., 1998: Веникова М.С., 1984; Волкова Т.О. и др., 2004]. Имеющиеся данные отражают главным образом иммунологические характеристики программированной клеточной гибели in vitro без учета активности, течения заболевания и проводимой терапии.

В настоящее время фактор некроза опухоли ?, являющийся одним из основных участников патогенеза иммуновоспалительных заболеваний, в частности, ревматоидного артрита, рассматривается и как регулятор апоптоза с разнонаправленными эффектами от апоптотической гибели до стимуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, при этом результат воздействия фактора некроза опухоли ? на клетку зависит от типа рецептора и внутриклеточных механизмов реализации сигнала. Также выявлено отрицательное влияние интерлейкина 6 на активность апоптоза синовиальных фибробластов [Ярилин А.А., 1996: Duffy T. et al., 2001; Panayi G.S. et al., 2001].

Данные об активности апоптоза при системной красной волчанке противоречивы [Григорьев М.Ю., 2003; Гусева Н.Г., 2004; Graninger W.B. et al., 2000; Rosen A. et al., 1999; Salmon M. et al., 1999]. С одной стороны, системная красная волчанка отнесена к заболеваниям с угнетенным апоптозом, так как при данном заболевании усилена выработка растворимого Fas-рецептора, а также выявлено, что для включения активационного апоптоза необходимо на 2 порядка больше клеток-индукторов. Однако, прямые нарушения экспрессии Fas-рецептора и Bcl-2 не обнаруживаются и in vitrо регистрируется усиление апоптоза лимфоцитов.

Большой интерес представляют данные о роли апоптоза в развитии различного рода нефропатий, прогрессирование которых характеризуется клеточной пролиферацией с накоплением внеклеточного матрикса и последующим сморщиванием ткани [Белушкина Н.Н. и др., 1998; Бережков Н.В., 1990; Григорьев М.Ю. и др., 2003; Коршунов А.М. и др., 1998; Кухта В.Е. и др., 2004; Перевезенцева Ю.Б., 2001; Цаликова Ф.Д. 1999; Ярилин А.А. 1996, 1998; Thompson C.B, 1995]. Известно также, что циклоспорин и глюкокортикостероиды вызывают апоптоз так называемых митоген-активируемых мононуклеаров, причем, эта способность коррелирует с их иммунодепрессивной активностью [Перевезенцева Ю.Б., 2001; Цаликова Ф.Д. 1999].

Изучение механизмов регуляции различных этапов апоптоза позволяет определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. Через индукцию апоптоза осуществляется действие большинства цитотоксических химиопрепаратов, антиметаболитов нуклеиновых кислот, ингибиторов топоизомераз, и результатом воздействия этих препаратов является включение в клетках опухоли программы апоптоза. Дальнейшее повышение эффективности терапии заболеваний, в частности иммуносупрессивной терапии, связано с более детальным изучением ее биологических основ [Астрелина, Т.А. и др., 2002; Владимирская Е.Б., 2001, 2002; Волкова Т.О. и др., 2004, 2006].

В связи с этим представляет интерес вопрос влияния иммуносупрессивной терапии на активность апоптоза лимфоцитов и зависимость эффективности иммуносупрессивной терапии от исходной активности апоптоза лимфоцитов. Не исключается возможность прогнозирования эффективности цитостатических средств на основании результатов изучения программированной клеточной гибели. Более активное исследование влияния иммуносупрессивных препаратов на апоптоз поможет объяснить различную чувствительность пациентов к имеющимся лекарственным средствам [Каратеев Д.Е., 2003; Тареева И.Е., 2000; Робинсон М.В. и др., 1991].

Цель исследования

Изучить активность апоптоза периферических лимфоцитов и его влияние на течение, эффективность терапии с клинико-экспериментальной оценкой и прогноз при заболеваниях иммуновоспалительного генеза - ревматоидном артрите, системной красной волчанке, хроническом гломерулонефрите.

Задачи исследования


загрузка...