Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК (08.12.2008)

Автор: Перфилова Валентина Николаевна

Перфилова Валентина Николаевна

КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ ГАМК

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Волгоград 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» и ГУ «Волгоградский научный центр Российской академии медицинских наук и Администрации Волгоградской области»

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Тюренков Иван Николаевич

Официальные оппоненты:

1.Доктор медицинских наук, профессор Мирзоян Рубен Симонович

2.Доктор биологических наук, Бугаева Любовь Ивановна

3.Доктор биологических наук, профессор Пиотровский Левон Борисович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская академия им.И.И.Мечникова Росздрава»

Защита состоится «27» февраля_ 2009 г. в _____ ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» (400131, г.Волгоград, пл.Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «___»___________________2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук,

профессор А.Р.Бабаева Актуальность темы. Сердце является органом-мишенью, испытывающим негативное воздействие различных повреждающих факторов (ишемия, стресс, алкогольная интоксикация и мн. др.), которые могут привести к существенным нарушениям метаболизма, структуры и функции сердечной мышцы. В основе патофизиологических механизмов повреждения миокарда лежат многие процессы: гиперсимпатикотония, активация перекисного окисления липидов и повреждение мембран кардиомиоцитов свободными радикалами и гидроперекисями, нарушения окислительного метаболизма (Меерсон Ф.З., 1984; Голиков А.П. и др., 1989; Ланкин В.З. и др., 2000; Голиков А.П. и др., 2005). Повреждение мембран ведет к митохондриальной дисфункции, уменьшению синтеза АТФ и, как следствие этого, снижению насосной функции, сократимости и функциональных резервов сердца (Меерсон Ф.З., 1984; Бизунок Н.А. и др., 2008; Баранов В.Л. и др., 2008; Молотков О.В. и др., 2008). Снижение насосной функции и уменьшение минутного объема крови (МОК), компенсаторно, ведет к увеличению общего периферического сопротивления (ОПС), нарушению гемоперфузии тканей. Неблагоприятные метаболические и кардио- и гемодинамические сдвиги вызывают негативные изменения микроциркуляции (Халепо О.В. и др., 2007; Белостокая Г.Б. и др., 2008; Гошовская Ю.В. и др., 2008; Шиманская Т.В. и др., 2008).

Учитывая многофакторный характер патогенеза поражений сердца, можно считать целесообразным поиск препаратов-кардиопротекторов с политропными фармакологическими свойствами для устранения дисфункции миокарда и предупреждения необратимых изменений в кардиомиоцитах.

Одним из перспективных путей создания новых лекарственных препаратов остается принцип модификации структуры эндогенных физиологически активных соединений, в том числе и гамма-аминомасляной кислоты. Фармакологи Волгоградского Государственного медицинского университета: Морозов И.С., Петров В.И., Тюренков И.Н., Косицина А.Ф., Годовалова Л.А. и др. под руководством проф. Ковалева Г.В. совместно с химиками Российского Государственного педагогического университета (г.Санкт-Петербург) с 1973 г. изучают симпатикотропные свойства нейроактивных аминокислот, ведут активный поиск веществ с кардиоваскулярной и кардиопротекторной активностью. Накопленные к настоящему времени в ВолГМУ экспериментальные и клинические данные, а также результаты исследований отечественных и зарубежных авторов, позволяют считать перспективным поиск среди структурных аналогов ГАМК веществ с кардиопротекторным действием. Это предположение основано на том, что производные ГАМК могут ограничивать симпатические влияния на сердце и сосуды (Петров В.И., 1977; Петров В.И. и соавт., 1979; Cohen P.B. et al., 1980; Przyklenk K. et al ., 2000), обладают антистрессорным действием (Меерсон Ф.З., 1984), оказывают нормализующее влияние на показатели кардио- и гемодинамики при острой ишемии миокарда (Тюренков И.Н. и соавт., 1981; 1999; 2002), а также коронаролитическое (Цорин И.Б. и соавт., 1983;1986; Чичканов Г.Г. и соавт., 1991; Покровский М.В. и соавт., 1995; Гречко О.Ю., 2000) антигипоксическое (Кресюн В.И. и соавт., 1990; Воронков А.В., 2003), антиоксидантное (Хан В.В., 1990; Higo K. et al., 1993; Гречко О.Ю., 2000; Harrison P., 2000), антиагрегантное действие (Ледяев М.Я., 1986; Едигарова Л.В. и др., 2000; Воронков А.В., 2003).

В связи с вышеизложенным, целью исследования является:

Цель исследования. Комплексное изучение кардиопротекторных свойств и возможных механизмов действия структурных аналогов ГАМК в условиях ишемии миокарда, длительного стресса, хронической алкогольной интоксикации и обоснование перспективности создания на их основе новых лекарственных препаратов.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью планировалось решение следующих задач.

1.Обосновать возможность разработки новых кардиопротекторных средств на основе аналогов ГАМК.

2. Используя данные скрининга и компьютерного прогноза, выявить среди новых структурных аналогов ГАМК соединения, оказывающие выраженное антиангинальное действие, провести анализ зависимости между их химической структурой и противоишемическим действием.

3.Исследовать действие наиболее активного соединения на зону некроза экспериментального инфаркта миокарда, вызванного окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артерии и оценить инотропные резервы сердца.

3. Провести морфофункциональную оценку кардиопротекторного действия исследуемых соединений в условиях длительного стрессорного и алкогольного поражения миокарда.

4. Изучить возможные механизмы кардиопротекторного действия исследуемых соединений: влияние на центральные и периферические симпатические структуры, гемодинамику и метаболизм кардиомиоцитов в условиях ишемии, длительного стрессорного воздействия и хронической алкогольной интоксикации.

5.Изучить нейрохимические основы кародиопротекторного действия ГАМК.

6.Определить фармакокинетические характеристики наиболее перспективного вещества с кардиопротекторным действием.

7. Изучить дозо – зависимое кардиотоксическое действие соединения – лидера в условиях 6-ти месячного введения.

Новизна исследования:

Впервые проведен целенаправленный поиск веществ с кардиопротекторным действием среди 89 новых структурных аналогов ГАМК, в том числе и органических солей и композиций на основе фенибута, карфедона, мефебута, толибута и фепирона, позволивший выявить соединения с выраженной противоишемической активностью. Проанализирована зависимость между химической структурой производных ГАМК и их антиангинальным действием, выделены дескрипторы, определяющие специфическую активность соединений.

Выполнено полное доклиническое исследование кардиопротекторных свойств соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 при ишемическом, стрессорном и алкогольном поражении сердца и изучены возможные механизмы их действия, включающие:

1.тормозное действие на центральные симпатические структуры,


загрузка...