Патохимические особенности и факторы повреждения сердца при сочетаниисахарного диабета с хронической интоксикацией алкоголем (08.02.2010)

Автор: Индутный Антон Витальевич

pUА4=0,624

А4 22 1,55 1,91 3,70 4,85 7,09 pUГК=0,005

СД 11 0,30 0,63 2,04 4,73 6,07 pUГК=0,255

А2·СД 16 1,50 2,41 4,00 4,12 6,52 pUГК=0,001

pUА2·ОА2=0,005

pUСД=0,166

pUСД+А2=0,812

pUА2·СД+А2=0,476

СД+А2 13 1,48 2,30 3,59 5,30 6,54 pUГК=0,003

pUА2=0,474

pUСД=0,155

pUА2·СД+А2=0,607

А2·СД+А2 22 1,40 1,59 2,97 6,22 6,22 pUГК=0,007

pUА4=0,814

pUСД=0,084

Примечание: Обозначения указаны в табл. 1.

В случае хронического воздействия этанола, начинающегося в период моделирования инсулинорезистентности и продолжающегося в течение развившегося экспериментального сахарного диабета (группа А2·СД+А2) биомаркерное проявление повреждения миокарда и свидетельство напряжения острофазовых механизмов были аналогичны и статистически не отличались от отмеченных при действии этанола, ограниченном этапом уже сформированного диабета (группа СД+А2). На фоне выраженной острофазовой реакции со стороны белковых реактантов (рис. 4) уровень cTnI в плазме крови (рис. 3) был многократно повышен (в 29 раз, pUСД<0,001) по сравнению с соответствующим значением при диабете вне алкоголизации. Отмеченная аналогичность проявлений деструктивных и реактивных изменений позволяет полагать, что при таких различных вариантах сочетания сахарного диабета и алкогольной интоксикации неблагоприятное кардиотропное воздействие имеет общий генез и определяется, в большей степени, эффектами происходящей биотрансформации алкоголя, чем отдаленными последствиями алкоголизации. Это также относится и к обнаруженному характеру нарушений гликемического контроля (рис. 5), снижению уровня свободных жирных кислот в плазме крови (табл. 4) и к хемилюминесцентным проявлениям ингибирования диабетогенной компенсаторной активации антиперекисной защиты в отсутствии влияния на антиперекисную защиту плазмы крови (рис. 6).

Однако обнаруженные сдвиги в отношении содержания продуктов липопероксидации и уровня снижения активности антиокислительных ферментов сердца у особей данной экспериментальной группы были выражены в большей степени. Так, концентрация ТБК-РС возрастала не только в сердце, но и в плазме крови (рис. 7), отмечалась некоторая тенденция роста содержания окисленных белковых производных в сердце (рис. 9), а значения активности супероксиддисмутазы и каталазы в сердце были существенно более низкими (соответственно, p=0,001 и p=0,004; рис. 8) по сравнению с воздействием алкоголя, ограниченным этапом уже сформированного диабета (группа СД+А2). Следовательно, длительная алкогольная интоксикация, захватывающая начальный этап развития сахарного диабета и продолжающаяся в течение сформированного заболевания характеризуется более выраженным ингибированием ферментативных звеньев антиокислительной защиты сердца и более значительным усилением свободнорадикальных процессов повреждения биомолекул, чем воздействие алкоголя только в периоде развившегося заболевания. На этом фоне, в условиях также более значительно возросшего содержания NOх увеличивается риск избыточной продукции пероксинитрита и других продуктов взаимодействия NO с активными формами кислорода, обладающих миокардиопатогенными свойствами. Вместе с тем, активность каспазы-3 в сердце превышает величину в контрольной группе, но остается на уровне значений, зафиксированных при развитии и течении диабета вне алкоголизации (группа СД).

Сравнительный анализ выявленных биохимических нарушений показывает, что повреждение миокарда при хронической интоксикации этанолом, начинающейся в начальный («преддиабетический») период и продолжающейся в течение сахарного диабета характеризуется патохимическим механизмом, аналогичным описанному для воздействия алкоголя, ограниченного периодом уже сформированного заболевания. Однако дополнительное воздействие алкоголя на этапе формирования инсулинорезистентности характеризуются появлением особенностей биохимических сдвигов, которые заключаются в более значительном влиянии в отношении: ингибирования компенсаторных антирадикальных и антиперекисных защитных реакций; интенсификации свободнорадикальных процессов с окислительным повреждением белков, гиперпродукции NO и реализации цитотоксических эффектов производных оксида азота; возможности развития дефицита кардиопротекторного биологического действия NO вследствие его инактивации супероксидом.

Селективное воздействие алкоголя на этапе развития инсулинорезистентности (группа А2·СД), как следует из результатов нашей работы, характеризуется крайне выраженным повреждающим влиянием на сердце, которое проявляется после возникновения сахарного диабета. При этом деструкция кардиомиоцитов, оцениваемая по концентрации cTnI, достигает максимального из зарегистрированного в нашем исследования уровня. Содержание данного маркера статистически значимо превышает величины, отмеченные для других исследуемых вариантов сочетания сахарного диабета и хронической алкогольной интоксикации: в 2,6 раза – по сравнению с группой А2·СД+А и 3,9 раза – по сравнению с группой СД+А (p<0,001), в 75,8 раза увеличиваясь по сравнению уровнем, характерным для диабета вне алкоголизации (рис. 3). Это сопровождалось острофазовой реакцией со стороны белкового состава крови, несущественно отличающейся от других вариантов сочетания сахарного диабета и воздействия алкоголя (рис. 4).

Просматривается определенный парадокс в представленных результатах: при воздействии алкоголя только на этапе формирования инсулинорезистентности манифестация миокардиального некроза многократно выше, чем при интоксикации этанолом на всем протяжении экспериментального моделирования сахарного диабета. Таким образом, при меньшей продолжительности воздействия отмечается более выраженный патогенный эффект. Следовательно, кардиотропное неблагоприятное влияние реализуется не только во время поступления и биотрансформации алкоголя, но и формирует высокую подверженность диабетогенному повреждению в отдаленном периоде после прекращения алкоголизации. В связи с этим и согласно нашим данным, крайне опасными в отношении развития повреждения миокарда при сахарном диабете являются постинтоксикационные и абстинентные периоды алкоголизации.

Причинами развития миокардиодеструкции, в данном случае, может быть развитие более тяжелой формы сахарного диабета вследствие алкоголизации на стадии «предболезни». Анализ результатов оценки гликемического контроля показывает правомочность такого предположения (рис. 5), поскольку у животных данной группы наблюдается наибольшая выраженность гипергликемии среди всех изучаемых вариантов сочетания сахарного диабета и хронической интоксикации алкоголем. Высокий уровень повреждения миокарда может быть обусловлен и повышением чувствительности клеток к неблагоприятным диабетогенным воздействиям вследствие развития посталкоголизационного состояния, сопровождающегося выраженными нарушениями метаболический процессов и биоэнергетики. Отмеченное нами снижение плазменного уровня СЖК, когда в условиях диабета они являются практически безальтернативным источником энергии, может способствовать прогрессированию нарушений метаболических процессов (табл. 4).

Воздействие алкоголя, перенесенное на этапе развития инсулинорезистентности, не влияет на выраженность обусловленной сахарным диабетом активации процессов липопероксидации и окислительной модификации белков в сердце, но характеризуется возрастанием уровня тиобарбитурат-реактивных соединений в плазме крови особей данной экспериментальной группы (рис. 7, 9) по сравнению с группой СД. На уровне антиокислительной защиты плазмы крови и сердца рассматриваемые послеалкоголизационные эффекты проявляются принципиально аналогично формирующимся в течение интоксикации при сахарном диабете (рис. 6). Однако по сравнению с другими вариантами сочетания воздействия алкоголя и сахарного диабета, при рассматриваемой ситуации в сердце преобладают нарушения антиперекисной защиты. Это характеризуется наиболее низкой активностью каталазы при отсутствии сдвигов со стороны супероксиддисмутазы по отношению к экспериментальному сахарному диабету вне воздействия алкоголя (рис. 8). Обнаруженное нарушение элиминации Н2О2 при неизменной активности СОД может способствовать генерации гидроксильного радикала, который способен вызывать разрывы связей в ДНК, что является одним из инициаторов реализации механизмов клеточной смерти.

В данной группе, в условиях неэффективности антиперекисной защиты нами выявлен наивысший рост концентрации NOx в сердце и плазме крови (рис. 10). Высокая концентрация оксида азота при наличии окислительного стресса способствует резкому увеличению продукции пероксинитрита. Цитотоксическое действие избытка NO в крови на ?-клетки поджелудочной железы может выступать причиной обнаруженного нами ухудшения гликемического контроля при сочетании сахарного диабета и хронической алкогольной интоксикации, а декомпенсация диабета нередко сопряжена с миокардиодеструкцией. Следовательно, один из потенциальных путей наблюдаемого снижения эффектов действия инсулина под влиянием интоксикации алкоголем может иметь NO-зависимое происхождение.

Известно, что резко повышенные концентрации пероксинитрита обладают некротическим действием (L. Virag et al., 2003). Показано, что в сердце пероксинитрит инактивирует аконитазу, что угнетает цитратный цикл и способствует углублению дефицита интрацеллюлярного пула НАД+ и АТФ, наблюдающегося вследствие диабета. Повреждение ДНК пероксинитритом способствует активации в миокарде поли(АДФ)-рибозилирования, что сопровождается дополнительными затратами энергии и в условиях изначально низкого уровня АТФ, влечет за собой развитие некроза (P. Pacher et al., 2002). С этих позиций, мощный рост содержания NOx, наблюдаемый в сердце и плазме крови, можно расценивать как патохимический фактор развития обнаруженного нами ярко выраженного некротического процесса в миокарде при сахарном диабете, возникшем в периоде после прекращения хронической алкогольной интоксикации. Данные об активности каспазы-3 свидетельствуют о том, что перенесенная в периоде формирования инсулинорезистентности алкогольная интоксикация оказывает свое проапоптотическое влияние в сердце в виде некоторого патохимического следа, который в дальнейшем сопровождает течение сахарного диабета (табл. 5).

Таким образом, зарегистрированные нами наивысшие проявления некротического процесса в миокарде при сахарном диабете, возникшем в периоде после прекращения хронической алкогольной интоксикации, сочетаются с определенными особенностями нарушений биохимических процессов. Среди таких отличительных сдвигов: преимущественное ингибирование антиперекисных защитных механизмов, многократное увеличение содержания NOx в сердце и наиболее значительный рост концентрации продуктов липопероксидации в плазме крови.

Полученные результаты показывают, что различные варианты сочетания экспериментального сахарного диабета с хронической алкогольной интоксикацией сопровождаются повреждением миокарда и характеризуются наличием общих закономерностей метаболических нарушений, а также их особенностями, отражающими степень повреждения кардиомиоцитов и отличительные черты его механизма.

Хроническая алкогольная интоксикация на фоне сахарного диабета способствует деструкции кардиомиоцитов, что получило клинико-экспериментальное биомаркерное подтверждение в форме повышения уровня кардиоспецифичного тропонина I.

Под влиянием хронической алкогольной интоксикации при сахарном диабете углубляются нарушения качества гликемического контроля.

Процессы липопероксидации, окислительной модификации белков в крови и сердце при сочетании сахарного диабета с хронической алкогольной интоксикацией интенсифицированы.

В условиях сахарного диабета, под влиянием алкогольной интоксикации формируется существенный дефицит антирадикальной и антиперекисной защиты, во многом обусловленный снижением активности ферментативного звена (супероксиддисмутазы и каталазы) в сердце.

Степень ингибирования ферментативных звеньев антиокислительной защиты сердца и активность свободнорадикальных механизмов повреждения биомолекул увеличиваются с возрастанием продолжительности хронической алкогольной интоксикации при сахарном диабете.

Хроническая алкогольная интоксикация при сахарном диабете способствует проапоптотически направленным изменениям в сердце, проявляющимся в виде значительного увеличения активности каспазы-3.

Выраженность биомаркерного проявления некротического процесса в миокарде при сочетании сахарного диабета и хронической алкогольной интоксикации сопряжена с ростом концентрации стабильных конечных производных оксида азота (II) в сердце (r=0,765; p<0,01) и плазме крови (r=0,598; p<0,01).

В зависимости от этапа развития сахарного диабета, отмечаются особенности патохимических механизмов влияния хронической алкогольной интоксикации на формирование миокардиального повреждения и различная степень его выраженности.

Наиболее значительные проявления миокардиодеструкции характерны для сахарного диабета, возникшего в периоде после прекращения хронического воздействия этанолом, что указывает на высокую подверженность повреждению миокарда при алкогольном постинтоксикационном состоянии в условиях сахарного диабета.

При сочетании сахарного диабета и хронической интоксикации алкоголем развивается острофазовая реакция со стороны белков плазмы крови, способствующая потенцированию инсулинорезистентности и повреждения кардиомиоцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные в изданиях, рекомендованных ВАК

Высокогорский, В.Е. Патохимические аспекты алкоголизации/ В.Е. Высокогорский, А.В. Индутный // Омский научный вестник. – 2001. – №16. – С. 25-27.


загрузка...