Роль цитокинов и иммуно-эндокринные взаимодействия при воспалительных и дистрофических процессах в оболочках глаза (07.09.2009)

Автор: Шевчук Наталья Евгеньевна

Изучить местные и системные уровни цитокинов при дистрофических процессах в сетчатке, приведших к ее отслойке, в зависимости от их характера, распространенности и срока давности развития отслойки.

Обосновать иммунологические критерии прогнозирования течения воспалительных процессов в роговице, индуцированных вирусом простого герпеса, и в сосудистой оболочке глаза при системных ревматических заболеваниях.

Научная новизна

Впервые показано, что для воспаления конъюнктивы, роговицы и сосудистой оболочки глаза характерно сходство в профиле цитокинов (IL-1(, TNF-(, IL-6, IL-2, IFN-(, IFN-() и направленности иммунного ответа, но имеется различие в степени выраженности местного и системного реагирования.

Установлено, что при герпес-индуцированном воспалительном процессе в роговице большая степень выраженности местного и системного иммунного реагирования коррелирует с рецидивом заболевания и глубокой локализацией воспаления.

Впервые при патологии глаз установлено, что закономерности нарушения системы цитокинов при персистирующих вирусной (герпетической) и хламидийной (Chlamydia trachomatis) инфекциях имеют сходство в спектре цитокинов и направленности иммунного ответа, характер которых определяется активностью инфекционного процесса.

Показана сопряженность изменений содержания гормонов (кортизола, тестостерона - у мужчин, тиреоглобулина и антител к нему, свободного трийодтиронина и антител к тиреопероксидазе) в сыворотке крови, местного и системного уровней основных цитокинов и васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) с этиологией воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза.

Впервые при воспалении увеального тракта установлена зависимость содержания простагландина Е2 в сыворотке крови и слезной жидкости от пола пациентов и развития рецидива заболевания.

Впервые предложено рассматривать воспаление сосудистой оболочки глаза как процесс, связанный с десинхронизацией функций иммуно-эндокринной регуляции, на основе выявления взаимосвязей между показателями иммунной и эндокринной систем методом корреляционного анализа.

Установлено, что дистрофические процессы в сетчатке при миопии средней и высокой степени и периферической витреохориоретинальной дистрофии, приведшие к ее отслойке, сопровождаются изменениями содержания цитокинов на местном и системном уровнях, характер которых обусловлен типом офтальмопатологии, приведшей к отслойке сетчатки, ее величиной и сроком давности развития.

Определены иммунологические критерии неблагоприятного течения воспалительного процесса в роговице, обусловленного вирусом простого герпеса (высокая концентрация TNF-( в слезной жидкости и дефицит местного и системного содержания IL-4), и сосудистой оболочке глаза при системных ревматических заболеваниях (содержание VEGF в сыворотке крови более 750 пкг/мл). Эти показатели могут служить основой прогнозирования течения воспаления увеального тракта.

Научно-практическая значимость работы

Установлены нарушения цитокинопосредованного кооперативного взаимодействия иммунокомпетентных клеток крови и тканей глаза у пациентов с воспалительными и дистрофическими процессами в оболочках глаза. Определена важная роль в этом процессе нарушения цитокиновой сети, регулирующей баланс Th1/Th2-пути антигенспецифического иммунного ответа. Выявлен дисбаланс уровней цитокинов, простагландина Е2 и гормонов в сыворотке крови, сопряженных с этиологией заболевания, при воспалении увеального тракта. Методом корреляционного анализа установлена взаимосвязь функций иммунной и эндокринной систем при воспалительных процессах сосудистой оболочки глаза. Выявлены иммунологические факторы, обуславливающие риск прогрессирования и хронизации воспаления при его развитии в роговице и сосудистой оболочке глаза. Определены сходство и различия в нарушениях системы цитокинов при воспалительных и дистрофических процессах в оболочках глаза, обусловленные их анатомо-функциональными отличиями.

Полученные результаты представляют основу для разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения воспалительных и дистрофических заболеваний глаз, а также к коррекции дисбаланса локального и системного содержания цитокинов, своевременной профилактики развития хронических форм заболеваний, а также осложнений, возникающих при длительном воспалении.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы комплексных исследований, включающие показатели субпопуляционного состава лимфоцитов крови, цитокинового и иммунного статусов, используются в работе консультативной поликлиники, клинических отделений Уфимского НИИ глазных болезней и офтальмологической службы поликлиники № 52 г. Уфы. Основные положения и выводы диссертационной работы включены в программу обучения студентов, интернов, аспирантов и используются в учебном процессе на курсах повышения квалификации по инфекционным и воспалительным заболеваниям глаз для врачей-офтальмологов РФ и РБ на базе Уфимского НИИ глазных болезней.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для воспалительных и дистрофических процессов в оболочках глаза характерны изменения системы цитокинов на местном и системном уровнях, регулирующих тип, длительность и степень выраженности иммунного ответа.

2. Активация местного и системного иммунного ответа при реактивации персистирующих герпетической и хламидийной инфекциях выражается значимым увеличением концентрации IL-1(, IL-2, TNF-(, IL-6, IFN-( в сыворотке крови и слезной жидкости.

3. Цитокиновый профиль при герпес-индуцированных воспалительных процессах характеризуется ростом местного и системного уровней цитокинов (IL-1(, TNF-(, IL-6, IL-2, IFN-( и IFN-() с более значимым повышением локального и системного содержания IFN-( и IFN-( при воспалении роговицы и TNF-(, IL-6, IL-2 - сосудистой оболочки глаза.

4. Развитие воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза характеризуется изменениями местного и системного уровней IL-1(, IL-2, TNF-(, IL-6, IFN-(, связанными с этиологией заболевания. Дисбаланс содержания простагландина Е2 в сыворотке крови и слезной жидкости сопряжен с полом пациентов и развитием рецидива заболевания.

5. Воспаление увеального тракта сопровождается транзиторным изменением содержания гормонов (кортизола, тестостерона, тиреотропного гормона, общего трийодтиронина, свободного тироксина) и антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови, а также наличием достоверных корреляционных связей уровней цитокинов и гормонов, опосредующих межсистемные иммуно-эндокринные взаимодействия.

6. Развитие дистрофических процессов в роговице при ее эндотелиально-эпителиальной дистрофии сопровождается достоверным увеличением содержания IL-4 в сыворотке крови и смещением баланса в сторону Th2-типа иммунного ответа.

7. Дистрофические процессы сетчатки, приведшие к ее отслойке, сопровождаются изменениями содержания цитокинов (IL-1(, IL-2, TNF-(, IL-6, IL-4) на местном и системном уровнях, характер которых обусловлен типом офтальмопатологии, приведшей к развитию отслойки сетчатки, ее величиной и сроком давности развития.

8. Риск развития неблагоприятного течения воспалительного процесса в роговице, вызванного вирусом простого герпеса, сопряжен с повышением уровня TNF-( в слезной жидкости и недостаточной местной и системной мобилизацией IL-4; воспаление сосудистой оболочки глаза, ассоциированное с системными ревматическими заболеваниями, совпадает с дисбалансом содержания TNF-( в виде повышения на местном уровне и недостатком на системном, и высоким (более 750 пкг/мл) содержанием VEGF в сыворотке крови.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Ерошевские чтения» (Самара, 2002), конференции, посвященной 100-летию глазной клиники «Офтальмология в начале XXI века» (Саратов, 2002), Всероссийской научной конференции «Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической меди-цине» (Санкт-Петербург, 2004), научно-практических конференциях «Воспалительные заболевания органа зрения» (Челябинск, 2004), «Достижения в офтальмологии» (Москва, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» (Уфа, 2008), научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Уфа, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 53 работы, в т.ч. 2 монографии: «Хламидийный конъюнктивит: клиника, диагностика, лечение» (Уфа, 2003), «Цитокины в офтальмологии» (Уфа, 2008), 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 5 патентов РФ, 37 статей в материалах конференций и съездов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 241 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 34 рисунками. Библиографический указатель включает 287 источников (101 - отечественных и 186 – иностранных авторов).

Диссертационная работа выполнена по основному плану НИР ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней» АН Республики Башкортостан.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Основу работы составляют результаты комплексного иммунологического обследования 312 пациентов с воспалительными и дистрофическими заболеваниями органа зрения, находившихся на стационарном лечении в Уфимском НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан в период с 2000 по 2008 годы.

В зависимости от наличия воспалительного или дистрофического процесса в тканях глаза все обследуемые больные были разделены на 2 группы. Первую составил 261 пациент с воспалительными реакциями в конъюнктиве и роговице глаза при офтальмоинфекциях (165 человек) и в увеальном тракте (96 человек) в возрасте от 21 года до 69 лет. Во вторую группу вошел 51 пациент с дистрофическими процессами: 18 человек - с дистрофическими изменениями роговицы и у 33 – в сетчатке (возраст - от 30 до 70 лет).

Клинико-биомикроскопическое исследование стадий воспалительного процесса проводили д.м.н., проф. В.Б. Мальханов, к.м.н. Г.Х. Зайнутдинова, к.м.н. З.Р. Марванова, к.м.н. Э.А. Латыпова. Клиническую диагностику верифицировали на основании данных определения антигенов вируса простого герпеса (ВПГ), аденовирусов и Chlamydia trachomatis в соскобе с конъюнктивы методом флуоресцирующих антител, уровня специфических антител к ВПГ (классов IgM и IgG) и хламидиям (классов IgA и IgG), специфических аутоантител к IgG и к антигенам ДНК в крови методом ИФА, заключения ревматолога. Диагноз эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы устанавливался к.м.н. З.Р. Марвановой и к.м.н. Н.А. Никитиным, регматогенной отслойки сетчатки - к.м.н. О.В. Вавиловой на основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, использования офтальмологических методов исследования.

Группу пациентов с офтальмоинфекциями составили: 72 человека – с поражением роговицы ВПГ (герпетическим кератитом), 34 – при поражении конъюнктивы и роговицы аденовирусами (эпидемический кератоконъюн-ктивит) и 59 – с развитием воспаления конъюнктивы при ее инфицировании хламидиями (хламидийный конъюнктивит).

Пациенты с офтальмогерпесом были распределены на группы в зависимости от частоты и глубины поражения роговицы ВПГ: развитие воспаления в роговице впервые отмечали в 45,8% случаев, его рецидив – в 54,2%; локализацию воспаления в поверхностных слоях роговицы наблюдали в 38,9% случаев, в глубоких – в 61,1%.

У 22 (37,3%) пациентов с хламидийной инфекцией конъюнктивы отмечали острое течение инфекции глаз, у 37 (62,7%) - хроническое.


загрузка...