Клинико-генетическое прогнозирование риска развития ишемической болезни сердца (07.09.2009)

Автор: Клейменова Елена Борисовна

Факторы риска+лабораторные маркеры+генетические маркеры Факторы риска+лабораторные маркеры

AUC ROC = 0,88 AUC ROC = 0,82

*Sensitivity – чувствительность, True positive – истинно положительный

**1-Specificity – 1-специфичность, False positive – ложно положительный

Рисунок 4

На рисунке 5 представлена частота встречаемости ожирения (ИМТ>30) и повышения гликозилированного гемоглобина (НвА1>6,5) в зависимости от генотипа.

ИМТ<30+HbA1<6.5 ИМТ?30+HbA1<6.5

ИМТ<30+HbA1?6.5 ИМТ?30+HbA1

Рисунок 5

Обращает внимание общее возрастание частоты встречаемости фенотипических проявлений при комбинированном генотипе преимущественно за счет увеличения количества пациентов с повышенным уровнем НвА1. Не было выявлено существенных различий показателей инсулина и индекса HOMA в зависимости от генотипа.

???????????????????h?b

???????????????"

?????????

????????????????? ?в качестве зависимых переменных анализировались глюкоза, НвА1, инсулин, индекс НОМА, ИМТ, ОТ, в качестве независимых переменных – генотипы риска (PP для гена PPAR–? и A аллель для гена UCP2). Из исследованных показателей только уровень глюкозы натощак и HbA1 независимо ассоциировались с генотипами риска с поправкой на традиционные факторы риска. Учитывая большую информативность HbA1 по сравнению с глюкозой в качестве промежуточного фенотипа был выбран НвА1.

На 2 этапе анализировалась взаимосвязь промежуточного фенотипа (HbA1 – независимая переменная) с клиническими исходами (СД 2 типа, ИБС – зависимые переменные). Анализ с помощью логит-регрессии подтвердил ассоциацию СД с HbA1 (B1 коэффициент-0,458, p<0,0001) и с ИБС (B1 коэффициент-0,375, p<0,036).

Рисунок 6

Ниже представлены расчеты индекса генетического риска:

ИГРобщ СД = (B I / |Bmax|) ? ij S j = (0,458/0,458) x 0,141GG+0,224PP =0,365

На рисунке 6 представлена взаимосвязь между ИГР и частотой встречаемости СД. Возрастание ИГР приводит к увеличению частоты встречаемости СД. Анализ с помощью критерия ?2 (9,59, p<0,002) подтвердил ассоциацию ИГР с СД, подтверждая различия между группами.

Не наблюдалась эта закономерность для ИБС, так как сахарный диабет – один из многих факторов риска заболевания. В нашем исследовании среди изученных аллелей риска генов, участвующих в метаболизме углеводов, только А аллель (UCP2) напрямую ассоциировался с ИБС. Анализ промежуточного фенотипа (HbA1) и изучение генетических ассоциаций с СД 2 типа выявил не менее важную роль второго гена PPAR–?, метаболически взаимосвязанного с UCP2. Комбинация генотипов риска UCP2 c PPAR–? также ассоциировалась с ИБС (p<0,03).

Мы продемонстрировали, что комбинация полиморфных вариантов этих генов увеличивает риск развития, как промежуточных фенотипических проявлений, так и клинических исходов. Учет фенотипических проявлений генетического риска – также путь к улучшению стратификации риска исходов. Ограничения изучения ИГР у пациентов с СД: мы изучали ограниченный спектр генов на небольшой группе пациентов. В нашем исследовании использовался один полиморфный вариант для каждого из изученных генов-кандидатов, участвующих в углеводном обмене, предполагая, что данный вариант является лучшим маркером риска.

Для исследования структурных маркеров атеросклероза пациентам проводились дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, эхокардиография и многосрезовая компьютерная томография сердца. Изученная комбинация структурных маркеров атеросклероза имеет очень хорошие аналитические характеристики для прогнозирования коронарного риска (AUC ROC составляет 85 %), по нашим данным. Безусловно, клинические исходы являются наиболее ценным показателем любых исследований, однако их изучение требует много времени и средств. Маркеры атеросклероза предложены в качестве альтернативных конечных точек. Они позволяют сэкономить время и деньги, чтобы внедрить новые профилактические стратегии у пациентов в группе риска.

Построение дерева регрессии (рекурсивное разбиение).

Рисунок 7

С помощью статистической программы SAS JMP7 (построение дерева регрессии) мы приводим алгоритм скрининга ИБС с использованием структурных маркеров атеросклероза, рассчитанный по результатам нашего исследования (рис. 7). Оптимальные точки разделения и порядок проведения исследований оптимизирован с учетом статистической значимости показателей.

Толщина комплекса интима-медиа (КИМ) является промежуточным фенотипическим проявлением раннего атеросклероза. Учитывая простоту и неинвазивность исследования, этот показатель может использоваться в качестве скринингового маркера. На первом этапе проводится УЗДГ брахиоцефальных артерий. При выявлении атеросклеротических бляшек, стенозирующих просвет сосуда >25%, целесообразно выполнение МСКТ, <25% - ЭхоКГ. Оптимальная точка разделения – показатель кальциевого индекса (Са инд) = 79 при МСКТ, при ЭхоКГ – гипертрофия левого желудочка >13 мм.

Генотипы риска развития ИБС, совпадают с полиморфными вариантами генов, ассоциирующимися со структурными маркерами атеросклероза, лишь частично. При анализе результатов генетического обследования только ?4 аллель гена ApoE ассоциируется как с риском развития коронарных событий, так и со структурными маркерами атеросклероза. Полиморфизм гена AGTR2 (3123 C>A) ассоциируется с меньшей толщиной КИМ, выраженностью стеноза брахиоцефальных артерий и гипертрофии левого желудочка, т.е. он обладает защитным действием.

Мы изучили гипотезу о том, что различные морфологические ангиографические признаки ИБС имеют генетическое происхождение. Результаты проведенного исследования демонстрируют ассоциацию ангиографических признаков с полиморфными вариантами различных генов (табл. 4).

Изученные полиморфные варианты генов, участвующих в липидном обмене, ассоциируются с количеством стенозов левой коронарной артерии и протяженными стенозами (PON1), а также с кальцинозом коронарных артерий (ApoСIII). Среди генов, принимающих участие в воспалении, отмечена ассоциация полиморфных вариантов гена TNF ? с дистальной локализацией атеросклеротических бляшек и эктазией коронарных артерий, гена UCP2 - с коронарографическим индексом. Кроме того, А аллель гена UCP2 и генотип P12P гена PPAR–? ассоциируются с кальцинозом коронарных артерий.

Среди генов, принимающих участие в тромбообразовании, А аллель гена FV и С аллель гена GPIIIа ассоциируются с проксимальной локализацией стенозов. Кроме того, Лейденовская мутация гена FV(R506Q) чаще выявляется у пациентов с распространенным поражением коронарного русла (отмечена корреляция с количеством стенозов, диффузным поражением коронарных артерий). Изученный полиморфный вариант гена PLAT ассоциируется с поражением ствола и локализацией стенозов в области бифуркации.

Таблица 4

Ангиографические признаки ИБС и биомаркеры.

Ангиографические признаки Биомаркеры

Распространенность

Количество сосудов, % ЛП а (p<0,05), AGTR1(p<0,02)

Количество стенозов ЛКА* F V(p<0,05), PON1(p<0,05)

Количество стенозов ПКА** F V(p<0,04), BKR2(p<0,05)

Диффузное поражение ЛКА, % TNF ?(p<0,05), F V(p<0,02)

Диффузное поражение ПКА, % гомоцистеин(p<0,03), F V(p<0,02), ACE(p<0,03), BKR2(p<0,004)

Локализация стенозов


загрузка...