Эффективность терапии шизофрении атипичными нейролептиками (значение различных клинико-социальных факторов) (07.02.2011)

Автор: Данилов Дмитрий Сергеевич

1 – % от общего количества обострений при каждой форме шизофрении.

Эффективность поддерживающей терапии была связана не только с особенностями лечения, но и с особенностями патологического процесса. Обострения НПШ и ВШ чаще развивались на ранних сроках ремиссии, а обострения ШПП – на отдаленных ее этапах (табл. 5). Это было связано с более тяжелым протеканием непрерывных форм по сравнению с приступообразными (худшее качество ремиссий, более редкое наличие критики и сознания болезни, более острое восприятие дискомфорта от побочных эффектов, большая распространенность отсутствия ТС).

??????????

??????????

??????????

??????????

??????????

???????

??????????

??????????

>» продуктивных расстройств, при которой сохранявшиеся переживания все в меньшей степени определяли поведение. Больные становились безучастными к ним, условно «сторонними наблюдателями». Одновременно отмечалось улучшение их социальной адаптации (табл. 6). Сформированные лекарственные ремиссии относились к параноидному (60%), психопатоподобному (10%) вариантам и типу Verschrobene (30%).

Интересны данные о динамике состояния больных с манифестацией НПШ (табл. 6). Они важны для понимания закономерностей развития патологического процесса и его чувствительности к лечению. Характеризуя эту группу необходимо отметить, что ее составили случаи болезни, начавшейся в зрелом возрасте, длительностью течения не более 1 года (на момент начала предшествующей купирующей терапии), с признаками, позволяющими прогнозировать среднюю прогредиентность течения. Длительная терапия клозапином приводила к значительному ослаблению продуктивных и негативных расстройств, причем в большей степени, чем во всей группе больных НПШ. Обращает внимание сопоставимость тяжести психопатологических расстройств при длительной терапии клозапином манифестации НПШ (табл. 6) и всей группы больных ШПП (рис. 6).

Таблица 6. Динамика психопатологической симптоматики и уровня социальной адаптации при приеме клозапина в период ремиссии у больных НПШ (суммарный средний балл PANSS positive и PANSS global, средний балл PANSS negative, средний балл PSP)

Исходно 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес

Вся группа больных параноидной шизофренией:

PANSS positive+global 56,8±3,1? 53,7±3,8 50,8±4,2 49,2±4,3 48,9±4,3

PANSS negative 27,3±1,1 26,8±1,2 25,9±1,0 25,3±1,1 25,5±2,5

PSP 40,2±2,3 — 52,4±2,8 — 60,8±3,4

Больные с манифестацией параноидной шизофрении:

PANSS positive+global 49,8±4,6 43,3±3,7 38,8±2,9 36,5±2,9 36,0±3,1

PANSS negative 26,5±1,9 24,0±2,1 18,8±2,1 17,7±1,8 16,8±1,6

? – доверительный интервал при р=0,05.

Ремиссии, сформированные спустя 1-2 года после начала терапии манифестации НПШ, а иногда и при более длительном ее течении, были довольно качественными с практически полной редукцией психотической симптоматики. В целом состояние больных можно было расценить как Verschrobene с полной остановкой прогрессирования болезни на время лечения. Имеющиеся расстройства грубо не нарушали социальную адаптацию больных. Эти наблюдения позволяют предположить, что терапия клозапином начального этапа НПШ приводит к переходу ее течения из непрерывного в условно приступообразное (лекарственный патоморфоз).

Сравнение эффективности терапии в различных группах больных ШПП показало, что через 6 месяцев прием клозапина приводил к наибольшему ослаблению продуктивных расстройств (рис. 6). Через 12 месяцев статистически значимые различия выявлялись при сравнении этой группы больных с пациентами, принимавшими рисперидон. В дальнейшем различия между группами уже не достигали статистической значимости. Эффективность терапии рисперидоном и оланзапином была сопоставимой в течение всего периода наблюдения. Эти данные свидетельствуют о более быстром наступлении терапевтического эффекта при приеме клозапина при равной эффективности всех нейролептиков в целом. Однако, учитывая большую длительность процесса формирования ремиссии, быстрое наступление положительного эффекта имеет большое практическое значение. Терапия клозапином также была более эффективна в отношении негативных расстройств. Различия между группами выявлялись уже исходно (рис. 6) вследствие большей эффективности клозапина при лечении острых психозов (меньшая выраженность вторичных негативных расстройств). В дальнейшем эти различия сохранялись. Последнее наблюдение отражает взаимосвязь между эффективностью купирующей терапии и качеством последующей лекарственной ремиссии.

Рисунок 6. Динамика психопатологической симптоматики в период ремиссии у больных ШПП (средний суммарный балл PANSS positive и PANSS global, средний балл PANSS negative)

Первые тройки совмещенных столбцов – продуктивная симптоматики; вторые тройки совмещенных столбцов – негативная симптоматика.

а – клозапин < рисперидон и оланзапин, b – клозапин < рисперидон; p<0,05.

Типология ремиссий при ШПП определялась спустя длительный срок (годы) после начала их формирования. К этому времени происходила их окончательная психопатологическая консолидация и нивелировка нейролептического синдрома, который на более ранних этапах мог затруднять правильную верификацию психического статуса. В группе больных ШПП формировались 3 типа ремиссий. При лечении клозапином преобладали ремиссии простой структуры, соответствующие их апатическому (аутистическому) (77,8%) и астеническому (14,8%) вариантам, что свидетельствовало о хорошем, полном «отщеплении» продуктивной симптоматики. В состоянии 7,4% больных оставались выраженными нарушения стройности мышления (параноидный вариант или вариант с нарушениями стройности мышления). Эти случаи относились к длительному течению шизофрении с большим количеством приступов в анамнезе. В группе больных, принимавших рисперидон, преобладали астенические ремиссии (73,3%). Их структура отличалась от этого типа ремиссий при лечении клозапином большей выраженностью психической истощаемости и эмоционально-волевого снижения, наличием в структуре депрессивно-ипохондрического компонента в виде фиксации на тяжести своего состояния и ощущения его бесперспективности. У 13,3% больных наблюдалось формирование ремиссий, с преобладанием нарушений мышления. В 6,7% и 6,7% случаев были сформированы апатический и психопатоподобный типы ремиссии. Статистическое сравнение количества больных с различными типами ремиссий показало, что при лечении клозапином чаще формировался их апатический (р=0,0000), а при терапии рисперидоном – астенический варианты (р=0,0004). Важно отметить, что при лечении клозапином выраженность негативных расстройств в структуре ремиссий была меньшей, чем при терапии рисперидоном, что доказывается различием их тяжести при стандартизированной оценке (рис. 6).

Одновременно с выявленными различиями эффективности атипичных нейролептиков полученные результаты важны для понимания динамики лекарственных ремиссий у больных ШПП. Они свидетельствуют, что при проведении поддерживающей терапии происходило медленное ослабление психопатологических расстройств во всех группах (рис. 6). В первые месяцы больные были вялыми, безынициативными, малообщительными. Они неохотно обсуждали перенесенный психоз и свое настоящее состояние. Больные критично относились к отзвучавшему приступу, однако, недостаточно осознавали тяжесть своего настоящего состояния. Установку на прием лекарств удавалось поддержать только при помощи методов психотерапии и контроля родных. В течение последующего полугода–года состояние больных медленно улучшалось. Они оживлялись, становились более доступными, расположенными к общению, возвращались к обычному ритму жизни, расширялся круг интересов. Повышалось их доверие к врачу и родным. Изменялось отношение к заболеванию. Они глубже оценивали болезненность настоящего состояния, стремились к приему терапии и сотрудничеству с врачом. Описанная динамика наблюдалась во всех группах, но была более заметной у больных, принимавших клозапин.

Одновременно с неустойчивостью состояния больных ШПП в течение года после выписки из стационара необходимо отметить высокую частоту развития в этот период повторных приступов, связанных с нарушением режима терапии из-за еще недостаточного осознания пациентами болезненности своего настоящего состояния (рис. 4). Этот «переходный» период от психоза к ремиссии можно рассматривать либо как завершающий этап шуба, либо как начало становления ремиссии. В наших наблюдениях наибольшая эффективность лечения в это время отмечалась при продолжении «интенсивной» терапии, часто той, которая использовалась в период острого состояния. Снижение дозы нейролептика или его замена на средство меньшей мощности часто приводило к ухудшению состояния. Представленное наблюдение позволяет высказать мнение, что описанный переходный период правильнее рассматривать как завершение острого приступа болезни (шуба) с необходимостью терапевтической тактики, соответствующей острому состоянию. Начало же «истинной» ремиссии целесообразно относить к периоду отзвучания остаточных продуктивных и вторичных негативных расстройств, т.е. примерно спустя полгода-год после купирования острой психотической симптоматики. В это время можно оценивать ее качество, делать вывод о тяжести и структуре сформировавшегося «истинного» дефекта.

Большой интерес вызывает квалификация психопатологических расстройств, определяющих состояние больных ШПП в первые месяцы после выписки из стационара и начала поддерживающей терапии. В большинстве случаев оно определялось переплетением остаточной продуктивной и вторичной негативной симптоматики. Эти расстройства феноменологически были связанны между собой и с острым периодом болезни, о чем свидетельствовало их гармоничное ослабление и корреляция уменьшения их тяжести с углублением осознания болезненности перенесенных переживаний. Определенную роль в их развитии играли психотравмирующие факторы (осознание своего нездоровья, ощущения несостоятельности у недостаточно компенсированных больных в условиях повышенных требований обычной жизни, внешняя стигматизация, особенно при манифестном или «втором» психозах).

Стандартизированная оценка динамики продуктивной симптоматики невротического регистра у больных ВШ показала сопоставимость ее тяжести при поддерживающей терапии всеми атипичными нейролептиками. Результаты клинического наблюдения несколько отличались от данных стандартизированной оценки и свидетельствовали о различии эффективности атипичных нейролептиков. Такое несоответствие было связано с «мягкостью» различий, не улавливаемых стандартизированными шкалами, но определяемых при регулярном полном методическом обследовании. Эти различия, прежде всего, касались симптомов эндогенного круга. При лечении клозапином, оланзапином и кветиапином реже возникали аутохтонные аффективные колебания по типу кратковременных неглубоких субдепрессий или реакций сниженного настроения и экзальтации. У больных, принимавших клозапин, реже наблюдались транзиторные обострения психопатоподобной симптоматики, астено-ипохондрические и деперсонализационные расстройства. Напротив, при лечении рисперидоном больные были склонны к их развитию. При применении клозапина, оланзапина и кветиапина реже наблюдалось усиление тревоги. Особый интерес вызывает различие эффективности атипичных нейролептиков при ситуационно обусловленных психогенных расстройствах, легко развивающихся у больных ВШ при небольшой длительности шизофрении. Ситуационно обусловленные истеро-эксплозивные реакции в виде вспышек гнева, деструктивного поведения наблюдались значительно реже (и протекали более легко) при лечении оланзапином, кветиапином и, особенно, клозапином, чем при терапии рисперидоном. Такие же различия прослеживались в отношении психогенно спровоцированных тревожных расстройств. При лечении клозапином, оланзапином и, особенно, кветиапином значительно реже наблюдались неглубокие ситуационно обусловленные аффективные расстройства в виде истеро-субдепрессивных и субдепрессивных реакций. Напротив, при лечении рисперидоном наблюдалась легкость их возникновения.

Стандартизированная оценка негативной симптоматики у больных ВШ выявила различия между группами. Терапия клозапином была более эффективной, чем применение других атипичных нейролептиков (рис. 7). Терапия кветиапином и оланзапином приводила к большему ослаблению негативных расстройств, чем применение рисперидона. Во всех группах различия средних баллов к концу наблюдения по сравнению с исходными значениями были статистически значимыми, что доказывало высокую эффективность всех атипичных нейролептиков.

Рисунок 7. Динамика негативной симптоматики в период ремиссии у больных вялотекущей шизофренией (средний балл PANSS negative)

а – клозапин < рисперидон, оланзапин и кветиапин, b – кветиапин < рисперидон, с – клозапин < рисперидон и кветиапин, d – оланзапин < рисперидон; p<0,05.

Учитывая немногочисленность наблюдений больных ВШ с различными вариантами ремиссий, нельзя с уверенностью говорить о различии групп по этому признаку. Все же необходимо отметить некоторые особенности. При лечении клозапином преобладал их апатический тип (87,5%), тогда как при терапии рисперидоном – астенический тип (54,5%), хотя эта разница не была статистически значимой. Одновременно необходимо отметить меньшую тяжесть дефицитарных расстройств, в т.ч. эмоционально-волевого снижения, в структуре ремиссий в группе клозапина по сравнению с группой рисперидона (рис. 7). При лечении рисперидоном отмечены случаи тимопатических ремиссий (36,4%), не выявленные в других группах. Это еще раз свидетельствует о недостаточной эффективности рисперидона в отношении аффективных расстройств.

Проведенное исследование показало, что эффективность длительной поддерживающей терапии зависит не только от способности нейролептиков ослаблять проявления болезни, но и от ряда других факторов. Главными из них являются: переносимость терапии, качество ТС, участие родственников в лечении и их отношение к нему.

Влияние побочных эффектов на эффективность поддерживающей терапии определялось испытываемым больными субъективным дискомфортом от их появления, приводящим к нарушению ТС (в исключительных случаях побочные эффекты способствовали повышению качества ТС). Роль побочных эффектов в формировании и поддержании ТС при поддерживающей терапии значительно возрастала (по сравнению с купирующей терапией), поскольку контроль над приемом лекарств становился менее строгим. На субъективный дискомфорт жаловались 56 (70%), 24 (34,8%), 41 (61,2%), 13 (61,9%) больных, принимавших клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин. При лечении рисперидоном их число было значительно меньшим, чем при приеме клозапина (р=0,0000) и оланзапина (р=0,002). Эти различия коррелировали с объективно регистрируемыми различиями частоты и тяжести побочных эффектов, которые были более выражены при лечении клозапином и оланзапином. При появлении у больных субъективного дискомфорта в лечебной программе использовались индивидуальные методы оптимизации терапевтического сотрудничества, ориентированные на пациентов и их родных. Во многих случаях это позволяло избежать нарушения ТС и снижения эффективности лечения.

Степень страдания больных от побочных эффектов определялась не только их тяжестью, но и особенностями психического состояния. Чаще других на дискомфорт жаловались пациенты, в статусе которых была выражена продуктивная симптоматика, отсутствовала критика или сознание болезни (особенно параноидный и психопатоподобный типы ремиссий, ипохондрическая симптоматика в структуре различных симптомокомплексов). Интенсивность жалоб таких больных не всегда коррелировала с тяжестью нежелательных явлений. Даже незначительные проявления субъективного дискомфорта могли стать причиной нарушения ТС вплоть до полного отказа от приема лекарств. При ипохондрической симптоматике побочные эффекты незначительной тяжести перерастали в интенсивное страдание больных, иногда с их «вплетением» в канву психопатологических переживаний. Напротив, при значительном улучшении психического состояния (ремиссии высокого качества) высокая эффективность терапии часто «нивелировала» субъективный дискомфорт от развития побочных эффектов. Такая картина чаще всего это наблюдалась при лечении клозапином. Показателен пример седативного действия, одинаково часто наблюдавшегося при длительной терапии клозапином (62,5%) и оланзапином (56,7%). Больные, принимавшие клозапин, реже жаловались на сонливость, разбитость, тяжесть в теле и голове, чем пациенты, лечившиеся оланзапином. Это было связано с более высоким качеством лекарственных ремиссий при приеме клозапина, а значит и большим осознанием необходимости лечения.

В ряде случаев дискомфорт от приема нейролептиков был связан с психологическим фактором в виде внешней или самостигматизации. Такие больные испытывали не физический, а психологический дискомфорт от изменений во внешнем виде, например, от повышения веса, непроизвольных движений, угревой сыпи или пастозности лица, или отношения к этим «дефектам» окружающих. Стигматизация в связи с побочными эффектами была характерна для пациентов с высоким качеством ремиссий при незначительной выраженности продуктивных и негативных расстройств. Напротив, больные с выраженными изменениями личности были безразличны к изменению внешности. При высоком доверии больных или их родственников к психиатру, нарушение ТС проявлялось не изменением схемы приема нейролептиков, а самостоятельным использованием пациентами различных лекарственных средств для коррекции того или иного нежелательного явления, например повышения веса.


загрузка...