Гипертрофическая кардиомиопатия: клинико-инструментальная характеристика, варианты клинического течения, прогноз и особенности медикаментозного лечения (06.11.2009)

Автор: Габрусенко Сергей Анатольевич

Улучшение происходило за счёт уменьшения площади и/или глубины или исчезновения преходящих ДП и стабильных ДП умеренной степени.

Медикаментозное лечение не повлияло на стабильные ДП выраженной степени. Количественная обработка данных выявила достоверное уменьшение числа ГПС на фоне терапии атенололом, верапамилом и соталолом (на 30,4%, 30,6% и 32,7% соответственно), что сопровождалось достоверным уменьшением индексов гипоперфузии. Отмечено достоверное уменьшение индексов ишемии и стабильного повреждения (табл. 9).

Анализ динамики стабильных ДП свидетельствует о том, что на фоне лечения атенололом, верапамилом и соталолом происходит достоверное уменьшение площади и глубины только стабильных ДП умеренной степени (<3-х баллов) (табл. 10). При этом достоверных отличий по влиянию изучаемых препаратов на перфузию миокарда у обследованных больных ГКМП не было выявлено. Подобные результаты получены и в других исследованиях [P. Dimitrow et al., 2000; M. Sherrid et al., 1998]. Так по данным J. Udelson (1989) и H. Sugihara и соавт. (1998) на фоне терапии верапамилом и дилтиаземом более чем у 70% больных ГКМП улучшались показатели перфузионной СЦМ, что сопровождалось уменьшением индексов ишемии.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод, то длительная терапия атенололом, верапамилом и соталолом приводит к сопоставимому и достоверному улучшению перфузии миокарда у большинства обследованных больных ГКМП.

Исходно концентрации НУП в плазме крови у больных группы бисопролола и верапамила достоверно не отличались между собой. Через год на фоне терапии в обеих группах препаратами наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровней Nt-proANP, при этом достоверной динамики содержания мозгового пептида в плазме крови у данных групп пациентов не было выявлено.

У больных с улучшением клинической симптоматики на фоне терапии бисопрололом выявлено достоверное снижение уровней как Nt-proANP, так и Nt-proBNP (на 24% и 16% соответственно, р<0,05). Положительная динамика клинической симптоматики соответствовала улучшению показателей КЖ, снижению ФК СН, соотношения Е/Еmsept, градиента давления в ВТ ЛЖ (в последнем случае не достоверно). При стабильном течении заболевания на фоне приёма бисопрололом достоверной динамики уровней НУП и отдельных клинико-гемодинамических показателей не отмечено.

В группе больных с улучшением клинической симптоматики на фоне терапии верапамилом выявлено достоверное снижение уровней обоих НУП в крови (Nt-proANP на 36%, Nt-proBNP на 17%), ФК СН, соотношения Е/Еmsept и градиента давления в ВТ ЛЖ (в последнем случае недостоверно). У группы больных со стабильным течением заболевания достоверных изменений в содержании НУП в крови не обнаружено. У 1 пациента с ухудшением клинической симптоматики выявлено повышение содержания НУП. У 60% больных с повышением уровня Nt-proBNP наблюдалось повышение соотношения Е/Еmsept.

Таким образом при анализе группы больных ГКМП с положительным эффектом терапии как бисопрололом, так и верапамилом выявлено достоверное снижение содержания Nt-proANP и Nt-proBNP в крови, что соответствовало уменьшению ФК СН, обструкции ВТ ЛЖ, соотношения Е/Еmsept, улучшению показателей КЖ, повышению толерантности к физическим нагрузкам.

В связи с неэффективностью медикаментозного лечения и наличием соответствующих показаний 5-ым больным проведено оперативное лечение (миоэктомия), 4-ём – имплантирован ЭКС (одному – кардиовертер-дефибриллятор).

В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что длительная монотерапия ?-адреноблокаторами, верапамилом и соталолом, являясь по своей сути симптоматической, оказывается клинически эффективной не менее чем у половины больных ГКМП, что в первую очередь связано с антитахикардитическим и антиишемическим влиянием препаратов. Клиническое улучшение выражается в уменьшении основных проявлений заболевания, положительной динамике показателей «качества жизни», переносимости физических нагрузок, перфузии миокарда и диастолической функции. Соталол у больных ГКМП не только не уступает по клинической эффективности селективным ?-адреноблокаторам и верапамилу, но и обладает выраженной антиаритмической и антифибрилляторной активностью. Применение пролонгированных лекарственных форм более удобно в использовании и обеспечивает высокую приверженность пациентов к проводимому лечению.

1. В российской популяции больных ГКМП мутации в гене тяжелой цепи (-миозина являются причиной 17% всех и 25% семейных случаев заболевания. При этом выявлено 13 миссенс-мутаций в гене (-МНС, из которых 6 обнаружены впервые, а 7 были ранее описаны и не отличаются по фенотипическим проявлениям в других популяциях.

2. У пациентов с мутациями в гене (-МНС наблюдалась большая выраженность клинических проявлений, гипертрофии МЖП и более раннее начало заболевания, в сравнении с пациентами, у которых мутаций в данном гене обнаружено не было. Четыре ранее не описанные мутации (Ala13Thr, Ala729Pro, Trp827Cys, Lys835Thr) характеризовались наибольшей тяжестью клинических проявлений, а в трёх случаях (Ala13Thr, Ala729Pro, Lys835Thr) – неблагоприятным прогнозом (внезапная смерть в молодом возрасте).

3. По результатам комплексного ЭхоКГ-исследования больных ГКМП обструкция ВТ ЛЖ выявляется в 40,7% случаев с преобладанием асимметричной гипертрофии МЖП (92,5%), а выраженные нарушения ДФ («псевдонормальный» и рестриктивный тип) - в 56,3%, что соответствовало наибольшей тяжести клинических симптомов и показателей «качества жизни».

4. У большинства обследованных больных ГКМП (83,9%) выявлены нарушения перфузии миокарда ЛЖ, при этом преходящие нарушения зарегистрированы у трети, а стабильные нарушения – у половины больных. Среди больных ГКМП, имеющих преходящие нарушения перфузии, частота выявления синдрома стенокардии достоверно выше (p<0,002). Площадь и глубина преходящих нарушений перфузии миокарда связаны с функциональным классом стенокардии у больных ГКМП. Частота выявления и характер нарушений перфузии миокарда ЛЖ зависят от выраженности гипертрофии миокарда и сопоставимы у больных с обструктивной и необструктивной формами ГКМП.

5. По данным суточного ЭКГ-мониторирования у 96,5% обследованных больных ГКМП регистрируются разнообразные нарушения ритма сердца: ЖЭ в 81,4%, эпизоды неустойчивой ЖТ – в 23%, НЖЭ – в 72,8%, эпизоды НЖТ – в 31,8%, постоянная форма МА – в 6,9%, пароксизмы МА – в 2,7% случаев. При этом в ходе проспективного наблюдения доля больных с пароксизмальной формой МА возрастала с 11,8 до 19,1%, постоянной МА – с 6,9 до 14,8%. Показатели ВРС не отличаются у больных ГКМП, имеющих и не имеющих пароксизмы фибрилляции предсердий, и не предсказывают появления данной аритмии при проспективном наблюдении.

6. У больных ГКМП средняя за сутки частота сердечных сокращений достоверно ниже по сравнению со здоровыми лицами. Показатели ВРС в норме и при ГКМП зависят от длительности интервала RR, возраста и для сравнения нуждаются в коррекции по этому показателю. Все корригированные по продолжительности среднего интервала RR и по возрасту показатели ВРС у больных ГКМП, имеющих клинические проявления заболевания, снижены по сравнению с нормой.

7. Снижение глобальных показателей ВРС (SDNN, SDANN, TP и ULFP) у больных ГКМП взаимосвязано с увеличением скорости трансмитрального потока в период раннего диастолического наполнения (Ve), а снижение низкочастотных показателей (SDNNi, VLFP и LFP) - с увеличением конечно-систолического размера левого желудочка. Глобальные, особенно Tot P, и низкочастотные, особенно LFP, показатели ВРС являются предикторами обморочных состояний у больных ГКМП, причём характеристики предсказания значимо не уступают такому известному предиктору обмороков, как неадекватный прирост АД при физической нагрузке.

8. У большинства (90%) обследованных больных ГКМП выявлено повышенное содержание Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови, которое ассоциируется с выраженностью диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда ЛЖ, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.

9. Длительная терапия бета-блокаторами (атенололом, бисопрололом), верапамилом и соталолом в равной степени приводит к уменьшению клинических симптомов, улучшению перфузии миокарда, повышению толерантности к физическим нагрузкам и «качества жизни» не менее чем у половины больных ГКМП. Снижение глобальных показателей ВРС при применении атенолола, соталола и верапамила не свидетельствует об ухудшении клинико-гемодинамического состояния больных ГКМП. Улучшению клинико-гемодинамического статуса пациентов с ГКМП на фоне терапии бисопрололом и верапамилом соответствовало снижение уровней Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови.

10. По данным проспективного наблюдения 10-летняя выживаемость больных ГКМП составляет 82,5%, 5-летняя выживаемость – 94,5%. Большинство (59,2%) больных ГКМП демонстрируют стабильное течение, 38 % - прогрессирующий характер заболевания. Факторами, неблагоприятно влияющими на прогноз, в порядке убывания значимости являются мерцательная аритмия, эпизоды неустойчивой ЖТ, тяжесть нарушений ДФ, СН III ФК (NYHA), наличие синкопальных состояний, отсутствие адекватного прироста АД при проведении ВЭМ-теста, обструкция ВТ ЛЖ. В качестве предиктора ВС максимальное значение имеет наличие у больных ГКМП эпизодов неустойчивой ЖТ. Совокупность четырёх и более основных неблагоприятных факторов позволяет со 100%-ой вероятностью прогнозировать летальный исход в течение 8 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая существенные трудности в диагностике, оценке тяжести и прогноза больных ГКМП, необходимо использование представленного в работе комплексного клинико-инструментального подхода для детального определения особенностей наследственных, гемодинамических, электро-физиологогических (НРС, НПС, ВРС) нарушений. Центральное место принадлежит ЭхоКГ-методу. При этом важное значение имеет оценка диастолической функции ЛЖ по результатам не только обычной ДЭхо-КГ, но и на основании анализа параметров ЛВП и ТМД-ЭхоКГ.

2. Рекомендуется использовать молекулярную диагностику у больных ГКМП для решения диагностических задач, в том числе доклинической диагностики заболевания, определения прогноза и генетического консультирования. Целесообразно создание диагностических наборов для направленной детекции мутаций, описанных в настоящей работе. На основании информации о найденных мутациях молекулярный анализ следует начинать с их детекции, что намного проще и дешевле последовательного скрининга. Отсеяв случаи, вызванные известными мутациями, следует приступать к скринингу по всем вероятным ГКМП-ассоциированным генам, среди которых одним из первых должен быть проанализирован ген (-МНС. Обнаруженные новые, ранее не описанные мутации в гене (-МНС рекомендуется включить в список мутаций для генетической диагностики ГКМП у других пациентов. Для генодиагностики ГКМП целесообразно использовать описанную последовательность поиска мутации, включая DHPLC – высокоэффективный скрининговый метод.

3. Учитывая высокую встречаемость и прогностическую значимость у больных ГКМП разнообразных нарушений сердечного ритма, всем пациентам необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ, которое с большей вероятностью, чем ЭКГ в 12 отведениях позволяет выявить у них желудочковые нарушения ритма высоких градаций и пароксизмальных НРС и своевременно уточнить лечебную тактику.

При индивидуальной оценке состояния пациентов ГКМП рекомендовано применение корригированных показателей вариабельности ритма сердца по продолжительности среднего за сутки интервала NN и по возрасту, как более чувствительных показателей к выявлению патологических отклонений. Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать использование метода оценки вариабельности ритма сердца в условиях холтеровского мониторирования ЭКГ при обследовании больных ГКМП для стратификации риска развития обморочных состояний.

4. С учётом установленной роли МА как важнейшего неблагоприятного фактора, определяющего тяжесть клинических проявлений и функциональное состояние, прогноз и высокую вероятность ВС больных ГКМП предложен новый методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ.

5. Наличие болевого синдрома в грудной клетке, в том числе и типичной стенокардии, не следует рассматривать как патогномоничный симптом только для больных ИБС, поскольку и у больных ГКМП он встречается практически в 80% случаев. При наличии у больных ГКМП старшей возрастной группы синдрома стенокардии, положительного или сомнительного ВЭМ-теста, очагово-рубцовых изменений на ЭКГ для уточнения диагноза показано проведение коронаровентрикулографии.

6. С целью диагностики нарушений перфузии миокарда, а также для контроля эффективности проводимой медикаментозной терапии у больных ГКМП целесообразно применять ОЭКТ.

7. Определение уровней НУП у пациентов с ГКМП может быть использовано в качестве дополнительного метода оценки степени тяжести клинико-гемодинамического статуса и эффективности терапии, а также, вероятно, определять прогноз заболевания.

8. Симптоматическая терапия стандартными дозами атенолола (50-150 мг в сутки), верапамила (240-480 мг в сутки), конкора (5-10 мг в сутки) и соталола (160-320 мг в сутки), проводимая под тщательным контролем показателей ЧСС, АД, данных ЭКГ, в равной степени безопасна, обладает хорошей переносимостью и клинической эффективностью. Критериями увеличения доз были отсутствие снижения ср.ЧСС ниже 55 уд/мин и систолического АД < 90 мм рт.ст. при условии хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов препаратов.

9. Стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, результатов генной диагностики и стратификации риска ВС, оценку особенностей течения заболевания и эффективности используемых вариантов лечения. Особое внимание необходимо обращать на выявление у пациентов определенных в работе факторов, неблагоприятно влияющих и утяжеляющих прогноз заболевания для выделения групп больных, требующих более тщательного активного наблюдения и выработки наиболее адекватной лечебной тактики, включая при наличии показаний применение альтернативных подходов (хирургических, эндоваскулярных, электрокардиостимуляция, имплантация кардиовертера-дефибриллятора).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии (обзор литературы) / С.А. Габрусенко, Д.М. Селезнёв, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков // Практикующий врач. - 2000. - № 18 (2). – С. 2-5.

2. Клинико-гемодинамические показатели в сопоставлении с особенностями микроциркуляции миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатии / С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Н.В. Аверкина, В.Б. Сергиенко, В.Г.Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - М., 2000. - С. 64.

3. Особенности вариабельности ритма сердца в сопоставлении с эхокардиографическими показателями у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Т.А. Малкина, С.Ф. Соколов, В.Г. Наумов // Там же. – С. 187.

4. Myocardial perfusion and sympathetic activity in asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy / V.B. Sergienko, I.V. Sergienko, S.A. Gabrusenko, N.V. Averkina,V.E. Mikheev, V.G. Naumov, L.E. Samoylenko // EANM Congress : Poster Sessions. - Paris, 2000. – Р. 113.

5. Бета-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности / Т.Л. Красникова, С.А. Габрусенко // Успехи физиоло- гических наук. – 2000. - Том 31, № 2. - С. 35-50.

6. Сравнительная оценка клинико-гемодинамических характеристик и показателей микроциркуляции миокарда у больных ГКМП / С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Н.В. Аверкина, В.Б. Сергиенко, В.Г.Наумов // Международная научная конференция «Лечение ГКМП»: Тезисы докладов. – М., 2000. - С. 19-20.

7. Вариант гипертрофической кардиомиопатии, связанной с мутацией в 13 экзоне тяжелой цепи (-миозина / С.А. Габрусенко, Д.М. Селезнев, В.Н. Бочков, В.Г. Наумов // Там же. – С. 18.

8. Вариабельность ритма сердца у больных ГКМП в сопоставлении с эхокардиографическими показателями / Т.А. Малкина, С.А. Габрусенко, С.Ф. Соколов, В.Г. Наумов // Там же. – С. 20-21.


загрузка...