МАЛЯРИЯ У ДЕТЕЙ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ (05.10.2009)

Автор: Ходжаева Нигина Мурадовна

6. Оценить сравнительную клиническую эффективность современных противомалярийных препаратов (артесуната и его комбинации с фансидаром) и иммунотропного средства «Аминофталгидразид/Тамерит» при лечении больных малярией детей.

Научная новизна

- Получены новые данные по особенностям клинического течения трехдневной и тропической малярии у детей разного возраста: у детей первого года жизни отсутствуют патогномоничные симптомы заболевания – типичные малярийные пароксизмы, классическая температурная кривая при выраженности симптомов интоксикации, сердечно-сосудистых нарушений, гематологических сдвигов и высокой паразитемии. Впервые выявлено бессимптомное паразитоносительство P.vivax и P.falciparum у коренных жителей республики.

- Впервые выявлены особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета, ЦИК в динамике инфекционного процесса у детей с различными клиническими формами трехдневной и тропической малярии. Показано, что малярия характеризуется нарушением ряда иммунорегуляторных механизмов организма с разной степенью выраженности и направленности в зависимости от вида возбудителя, тяжести болезни, развития рецидивов и паразитоносительства. При трехдневной малярии при среднетяжелой и тяжелой формах установлено достоверно сниженное количество Т-лимфоцитов при сохранном уровне CD4+ и CD8+ и ранняя активация гуморального звена иммунитета. Адекватные механизмы иммунокомплексообразования с образованием комплексов крупных размеров, содержащие IgM, обеспечивают развитие инфекционного процесса без риска возникновения осложненных форм и летальных исходов. При тропической малярии характер иммунных сдвигов коррелирует с тяжестью патологического процесса и определяется достоверно низкими значениями Т-лимфоцитов за счет CD4+ и индекса иммунорегуляции; угнетением гуморальных факторов защиты при высоком уровне ЦИК различных модификаций.

- Впервые установлена разнонаправленность иммунных сдвигов у детей различных возрастных групп: в раннем возрасте – супрессия клеточно-гуморальных механизмов защиты и старших возрастных группах – активация иммунных факторов, направленных на санагенез и выздоровление.

- Доказано, что тропическая малярия, в отличие от трехдневной, характеризуется более выраженным и продолжительным угнетением неспецифических факторов защиты, что в совокупности с другими иммунными сдвигами задерживает элиминацию инфицированных эритроцитов и плазмодиев из организма.

- Впервые установлены особенности нарушений баланса Th1- и Th2 – типов иммунологического реагирования у больных трехдневной и тропической малярией, определяемых сдвигами цитокинового профиля. Показано доминирование при трехдневной малярии Th1-типа лимфоцитарных реакций, выражающихся в незначительном подъеме провоспалительных цитокинов (TNF-?, IL-1?, IL-6) при достоверно высоких концентрациях IFN-? и IL-2, определяющих «гладкое» течение болезни. При тропической малярии в периоде манифестации установлено преобладание Th2-типа иммунного ответа, выражающегося в повышенной продукции про- и противовоспалительных цитокинов при низком содержании IFN-? и IL-2, что определяет возможность развития осложненных форм болезни с риском летального исхода.

- Впервые установлена взаимосвязь между выраженностью клинико-лабораторных показателей и уровнем провоспалительных цитокинов, характеризующая важную роль цитокинов в иммунопатогенезе тропической малярии.

- Впервые при малярии выявлены изменения показателей ПОЛ и АОЗ в динамике инфекционного процесса и в зависимости от форм тяжести болезни; показана возможность их использования для прогнозирования исходов болезни. Выявлены доказательства аутоиммунного механизма деструкции мембран эритроцитов при тропической малярии вследствие инициации окислительного стресса.

- Показана высокая эффективность современных противомалярийных препаратов группы артемизинина (артесуната) при лечении больных тропической малярией в РТ. Обоснована целесообразность применения иммунорегуляторного препарата «Аминофталгидразид» (АФГ-Россия) в комплексной патогенетической терапии тропической малярии у детей.

Практическая и теоретическая ценность работы

- Выявлены клинико-лабораторные особенности малярии у детей разного возраста, позволяющие практическим врачам своевременно диагностировать инфекцию и начать адекватную терапию.

- Выявленные особенности иммунного ответа при различных формах трехдневной и тропической малярии повышают возможности оценки тяжести течения и прогноза болезни, а также являются основанием для включения в комплексную терапию иммуномодуляторов направленного действия. Обоснована возможность применения для этих целей иммунотропного препарата «АФГ/Тамерит» (Россия), обладающего также противовоспалительным и антиоксидантным действиями.

- Дополнительными критериями оценки прогноза болезни являются сдвиги в показателях фагоцитоза и микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов.

- Высокие показатели про- (TNF-?, IL-1?, IL-6) и противовоспалительных цитокинов (IL-4), при низком содержании IFN-?, а также повышение вторичных продуктов переокисления – МДА в условиях снижения АОЗ характерны для тяжелой формы тропической малярии и в комплексе могут служить показаниями для проведения интенсивной этиопатогенетической терапии.

- В условиях развивающейся устойчивости falciparum-малярии к этиотропным средствам показана эффективность метода ПЦР для дифференциации рецидивов, возникающих вследствие недостаточно эффективного специфического лечения, с реинфекцией.

- В эндемичных очагах страны впервые успешно апробирован современный противомалярийный препарат из группы артемизинина – артесунат и его комбинация с фансидаром. Предложены оптимальные схемы этиотропного лечения больных лекарственно-устойчивой тропической малярией.

- Наличие бессимптомного паразитоносительства у жителей эндемичных очагов в РТ диктуют необходимость активного их выявления и проведения рациональной противомалярийной химиотерапии для предупреждения сезонного распространения инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту

Трехдневная малярия и ее рецидивы характеризуются высоким удельным весом легких, среднетяжелых форм болезни с типичным симптомокомплексом у детей старших возрастных групп и атипичным течением у детей раннего возраста, сохранением чувствительности к традиционным этиотропным средствам.

Тропическая малярия и её рецидивы также характеризуются развитием, преимущественно, легких и среднетяжелых форм болезни, сравнительно малым удельным весом тяжелых форм вследствие инфицирования низковирулентными штаммами P.falciparum (Пакистанский штамм), что можно объяснить генетическими особенностями паразита, а также довольно высоким уровнем распространения среди коренных жителей Республики Таджикистан дефицита фермента Г6-ФДГ в эритроцитах.

Характер иммунных сдвигов и механизмы иммунокомплексообразования при трехдневной малярии определяют адекватность иммунного ответа, направленного на саногенез и выздоровление. Тропическая малярия может рассматриваться в качестве иммунопатологического заболевания, т.к. характеризуется существенными сдвигами в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. Характер и выраженность изменений иммунологических показателей у детей в возрастном аспекте имеют значение для определения прогноза заболевания и возможности формирования паразитоносительства, а также в оценке эффективности терапии.

В эндемичных регионах возможно формирование бессимптомного паразитоносительства P.falciparum, которое следует рассматривать как субклиническую форму заболевания.

При тропической малярии установлено угнетение процессов фагоцитоза с истощением кислородзависимых механизмов бактерицидности фагоцитов, сопряженным с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов.

Развитие тяжелых и осложненных форм тропической малярии патогенетически зависит от типа иммунологического реагирования иммунной системы в ответ на внедрение возбудителя, определяемый балансом Th1- и Th2-цитокинов, а также уровня и модификаций ЦИК, С3 комплемента, острофазных белков, вторичных токсичных продуктов переокисления и свободных радикалов, вырабатываемых в избытке гиперактивированными макрофагами.

Высокая активность процессов ПОЛ в сочетании с интенсивной продукцией МДА и провоспалительных цитокинов при тропической малярии представляют собой единый механизм цитолитического повреждения эритроцитов вследствие инициации окислительного стресса.

Тропическая малярия в Республике Таджикистан характеризуется тенденцией развития резистентности P.falciparum к традиционным противомалярийным средствам, что требует более широкого применения в практике современных этиотропных средств, в частности, артесуната – препарата из группы артемизинина.

Традиционная этиотропная терапия не всегда предупреждает развитие тяжелых, осложненных форм болезни и рецидивов, в связи с чем в комплексную терапию малярии целесообразно включение иммунотропного средства направленного действия «АФГ», способствующего более быстрому восстановлению нарушений иммуногенеза, фагоцитоза, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, а также ингибированию биологически активных веществ макрофагальной природы, раннему исчезновению паразитемии, ускоренной элиминации из организма возбудителей и ЦИК.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах детских инфекционных болезней, инфекционных болезней ТГМУ им. Абуали ибни Сино, г. Душанбе и инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН, г. Москва.

Учебно-методическое пособие «Малярия у детей (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение)» (2008г.), утвержденное Центральной методической комиссией ТГМУ, внедрено в работу профильных кафедр вузов и лечебно-профилактических учреждений системы здравоохранения.

Для лечебно-профилактических учреждений РТ предложены эффективные схемы лечения тропической малярии современными противомалярийными препаратами в сочетании с иммунотропными средствами направленного действия и новые диагностические критерии для оценки тяжести и прогноза заболевания.

Апробация материалов работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на: 54-й научно-практической конференции ТГМУ с международным участием «Современная медицина и качество жизни пациента» (Душанбе, 2006г.); заседании научного общества инфекционистов (Душанбе, 2007г.); Международном Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням (Витебск, 2008г.); VI Международной научно-практической конференции "Паразитарные болезни человека, животных и растений", (Витебск, 2008г.); Российской научно-практической конференции: "Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 2008г.); І Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009г.); заседании межкафедральной проблемной комиссии ТГМУ (Душанбе, 2009г.), заседании апробационной комиссии при ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» (Москва, 2009г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 273 источников, в том числе 110 российских и 163 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами, 24 рисунками и 6 выписками из историй болезней.

Работа выполнялась на кафедре детских инфекционных болезней ТГМУ им. Абуали ибни Сино (г. Душанбе) в рамках Национальной программы РТ борьбы с малярией на 2006-2010 гг,, утвержденной Постановлением Правительства РТ № 502 от 30.12. 2005 г., и на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН (г. Москва) в плане выполнения темы НИР № 031 301 – 0  000 «Тропическая медицина».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 29 работ, из них 18 в рекомендованных ВАК изданиях и учебно-методическое пособие «Малярия у детей (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение)», (2008г.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


загрузка...