МАЛЯРИЯ У ДЕТЕЙ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ (05.10.2009)

Автор: Ходжаева Нигина Мурадовна

2,15 ± 0,3

p< 0,001 1,0 ± 0,4

Поздняя

реконвалесц. 20 50,4 ±11,2

32,7 ±10,5

11,7 ± 7,2 2,8 14,9 ± 8,0

2,2 ± 0,1

1,4 ±0,36

13,9 ± 1,1

p< 0,05 1,3 ± 0,04

p< 0,001 1,2 ± 0,7

Контроль 100 66,7 ± 4,7 46,3 ± 5,0 16,7 ± 3,7 2,77 13,9 ± 3,5 1,65± 0,89 1,02± 0,07 11,2 ±0,35 0,84±0,04 1,02 ±0,08

Примечание: р – достоверность различий в сравнении с показателями контроля.

Таким образом, тропическая малярия характеризовалась депрессией клеточного и гуморального звеньев иммунитета, степень которой зависела от тяжести патологического процесса. Обращают внимание низкие показатели Т-лимфоцитов при среднетяжелых и тяжелых формах болезни, значительное снижение Т-лимфоцитов-хелперов при относительно сохранном уровне Т-лимфоцитов-супрессоров. Наиболее выражены изменения при среднетяжелой форме заболевания: они сопровождаются существенным увеличением функциональной активности клеток, обладающих киллерной цитотоксической активностью и активацией гуморальных факторов защиты. Эти изменения можно считать закономерными и адекватными, поскольку они обеспечивают санагенез и полное выздоровление при тропической малярии при условии проведения своевременной и эффективной химиотерапии, а также генетически детерминированной иммунной реакцией адаптации организма, направленной на связывание и элиминацию возбудителя и его антигенов.

Возрастные особенности характера иммунологического реагирования.

У детей грудного возраста в острый период болезни наблюдались достоверное снижение Т-лимфоцитов, преимущественно, за счет CD4+ при относительно сохранном уровне CD8+; ИИР, а также показателей гуморального звена иммунитета: уменьшалось общее количество В-лимфоцитов, при отсутствии достоверных изменений концентраций IgA и IgG. В то же время уровень IgM, а также ЦИК и комплементсвязывающая активность оказались достоверно повышенными в периодах ранней и поздней реконвалесценции, в результате чего снижался индекс активности антителогенеза. Следует отметить, что у части детей первого года жизни (40,0%) содержание Т-лимфоцитов было значительно повышено, что свидетельствовало об активации клеточного звена иммунитета и усилении реакций клеточной цитотоксичности.

Таким образом, тропическая малярия у детей грудного возраста характеризовалась следующими вариантами нарушений Т-звена иммунитета:

1. Недостаточностью иммунорегуляторного звена и дисбалансом иммунорегуляции за счет CD4+ с преимущественной депрессией иммунного ответа (у 50% детей);

2. Активацией естественной киллерной цитотоксичности со снижением числа зрелых В-лимфоцитов (у 40% детей);

3. Преобладанием супрессии иммунного ответа со снижением числа всех клеточных субпопуляций (у 10% детей).

Следует отметить, что при тропической малярии процент детей грудного возраста с активацией киллерной цитотоксичности превышал таковой при трехдневной малярии (40% против 15% соответственно, p<0,01), вероятно, в силу выраженной экспрессии различных антигенных эпитопов P.falciparum на поверхности инфицированных клеток хозяина.

У детей раннего возраста тропическая малярия в периоде разгара сопровождалась Т-лимфопенией за счет CD4+ и некоторым снижением CD8+ (хотя достоверной разницы в содержании Т-супрессоров по отношению к контролю не выявлено), в результате чего снижался ИИР. Повышенное содержание активированных Т-лимфоцитов в данной возрастной группе, в отличие от предыдущей группы, было констатировано у 25,0%, что свидетельствовало о некотором снижении киллерной цитотоксичности на органы-мишени и клинически определяло увеличение частоты среднетяжелых и уменьшение тяжелых форм болезни. В острый период болезни сдвигов в показателях гуморального иммунитета (В-лимфоцитов, IgM, IgG, ЦИК с КСА) по отношению к таковым контрольной группы не было выявлено, что свидетельствовало о задержке формирования специфического иммунного ответа. В периоде поздней реконвалесценции в данной группе, в отличие от детей грудного возраста, отмечалась активация вышеуказанных показателей: повысилось содержание зрелых и активированных В-лимфоцитов по отношению к группе контроля (48,8±13,2 против 18,4±8,7% соответственно, p<0,05), а также содержание сывороточных иммуноглобулинов классов А (0,9±0,03 против 0,68±0,03г/л, p<0,001), М (2,6±0,1 против 1,1±0,04г/л, p<0,01) и G (13,2±0,6 против 10,8±0,1г/л, p<0,01), ЦИК (0,64±0,02 против 0,38±0,04г/л, p<0,001) с КСА (2,2±0,3 против 1,04±0,02 усл.ед., р<0,001). Следует отметить, что указанные изменения были наиболее выраженными при среднетяжелой форме тропической малярии.

В целом, у детей раннего возраста в периоде разгара отмечалась недостаточная функциональная активность иммунорегуляторных механизмов, о чем свидетельствовали выявленные нарушения иммунного статуса, с тенденцией к активации гуморального звена только в периоде поздней реконвалесценции. Характер иммунологического реагирования соответствовал тяжести патологического процесса: в клинической картине преобладали среднетяжелые и тяжелые формы болезни, а также отмечалась довольно высокая частота рецидивов (у 25,6% больных).

Тропическая малярия в данной возрастной группе, в отличие от трехдневной, характеризовалась достоверным угнетением CD4+ (19,1±7,7 против 40,1±11,0% соответственно, p<0,01) и поздней активацией гуморального звена иммунитета.

У детей дошкольного возраста иммунный ответ имел несколько иной характер: уменьшилась депрессия клеточного звена иммунитета, вследствие чего достоверной разницы этих показателей по сравнению с контролем не было установлено. В периоде разгара болезни обращали на себя внимание неизмененные показатели гуморального звена иммунитета (В-клеток, IgM, IgG и IgA, p>0,05). Повышение уровня антител классов M (2,6±0,7 против 1,02±0,04 г/л в контроле, p<0,05) и G (12,7±0,5 против 11,1±0,2 г/л, p<0,01) отмечалось в периоде ранней реконвалесценции. Содержание ЦИК с их КСА определялось на высоком уровне (0,79±0,02г/л и 1,6±0,3 усл.ед. соответственно, против 0,6±0,03 г/л и 1,03±0,08 усл.ед. в контрольной группе, p<0,001) в составе которых встречались как комплексы промежуточных, так и крупных размеров, которые, по-разному элиминируются МФС. Динамика уровня ЦИК в сыворотке крови строго коррелировала с характером течения заболевания. В связи с этим, в данной возрастной группе в одинаковой степени встречались легкие и среднетяжелые формы тропической малярии. С задержкой активации клеточных и гуморальных иммунных реакций связана и достаточно высокая частота возникших рецидивов (в 13,5% случаев).

Характер иммунных реакций в данной возрастной группе практически не отличался от таковых при трехдневной малярии, достоверной разницы в показателях не установлено. Единственным отличием является механизм иммунокомплексообразования – при трехдневной малярии в составе ЦИК преобладали комплексы крупных размеров, содержащие IgM.

В 1-й группе детей школьного возраста в динамике заболевания наблюдалась активация Т-звена иммунитета как за счет CD4+, так и CD8+, в результате чего ИИР не отличался от возрастных контрольных значений. В то же время, в отличие от показателей предыдущих возрастных групп, выявлялись более раннее достоверное увеличение количества В-клеток (с 27,9±8,8 до 48,8±10,2% против 16,2±8,2% в контрольной группе, p<0,05), концентрации иммуноглобулинов класса М (2,44±0,6 против 1,04±0,2 г/л, p<0,05), G (12,8±0,2 против 11,1±0,2 г/л, p<0,001). Содержание ЦИК постепенно снижалось и в периоде поздней реконвалесценции достоверной разницы с контролем не выявлялось (с 1,12±0,1 до 0,9±0,1 г/л против 0,68±0,02г/л, p>0,05). Обратная динамика отмечена в концентрации С3-комплемента (с 1,0±0,02 и 1,2±0,04 до 1,9±0,1 усл.ед. против 1,02±0,01 усл.ед. в группе контроля, р<0,001), что может свидетельствовать о функциональной активности клеточного и гуморального звена иммунитета, осуществляющих функцию контактного цитотоксического киллинга клеток, зараженных внутриклеточными паразитами. Низкая концентрация С3 в периодах разгара и ранней реконвалесценции, обусловленная высоким потреблением факторов неспецифической резистентности, свидетельствовала об усилении лизирующей и опсонирующей функции компонентов комплемента.

У детей старшего школьного возраста наблюдались практически те же количественно-качественные изменения иммунного статуса, как и в предыдущей группе детей.

В целом, у детей школьного возраста, в силу большей функциональной зрелости иммунорегуляторных механизмов, активация Т-В-клеточного звеньев иммунитета способствовала реализации адекватного иммунного ответа, направленного на элиминацию возбудителей и восстановление нарушенных функций организма, при условии своевременной этиотропной терапии. Об адекватности иммунологических реакций, развивающихся в ходе инфекционного процесса у больных этой возрастной группы, свидетельствовала меньшая частота возникших рецидивов (7,4% против 25,6% у детей раннего возраста, p<0,05).

Таким образом, реакция иммунной системы при тропической малярии у детей существенно зависела от возраста и характеризовалась разнонаправленностью механизмов иммунологического реагирования.

Фагоцитарная активность нейтрофилов коррелировала с тяжестью тропической малярии. Так, легкая форма характеризовалась нормальными показателями фагоцитарной активности НГ (ФП – 60,9±2,1; ФИ – 5,6±0,6 против 66,0±4,4 и 5,8±0,4 соответственно у здоровых, p>0,05), среднетяжелая форма – активацией показателей фагоцитоза (ФП - 75,1±1,1, p<0,05 и ФИ- 6,1±0,2, p<0,01), способствующей более быстрой элиминации инфицированных эритроцитов и возбудителей из организма, тяжелая форма – низкими показателями фагоцитоза (ФП – 48,4±3,1; p<0,05 и ФИ – 4,0±0,3; p<0,001), свидетельствующими об истощении резервных функциональных возможностей фагоцитов за счет подавления микробицидной системы НГ.

Характер изменений функциональных характеристик фагоцитов показал, что у большинства обследованных детей (68,8%) с тропической малярией выявлялся дефицит фагоцитарной и оксидазной активности фагоцитов периферической крови. Оксидазная активность фагоцитов характеризовалась повышением уровня спонтанной активности нейтрофилов, как правило, на всех стадиях болезни (207±2,6; 197,4±1,3 и 152,1±2,8 против 90±3,6 соответственно периодам разгара, ранней и поздней реконвалесценции, p<0,001).

Комплексное исследование микробицидной системы нейтрофильных лейкоцитов при тропической малярии выявило неспецифический характер изменений их цитохимического статуса. Во всех обследованных группах выявлено значительное угнетение активности миелопероксидазы, снижение содержания катионного белка, гликогена и липидов, в то время как активность щелочной и кислой фосфатаз была повышена. Максимальные отклонения цитохимических показателей от нормы наблюдались на высоте патологического процесса. В динамике заболевания параллельно угасанию клинических симптомов происходило постепенное повышение активности МП (с 166,7±1,5 до 181,2±1,1 усл.ед; против 198,4±1,1 усл.ед. у здоровых, p<0,001), увеличение содержания КБ (с 78,4±1,2 до 94,1±1,4 усл.ед.; против 118±1,8; p<0,001), ГЛ (с 119,9±1,4 до 145,1±1,1 усл.ед.; против 164±1,6; p<0,001) и Л (с 176,4±1,6 до 207,9±2,3 усл.ед; против 232±1,3; p<0,001), снижение активности ЩФ (с 38,6±1,3 до 26,0±2,3 усл.ед.; против 21,3±2,1; p<0,001) и КФ (с 87,2±1,2 до 64,4±1,8 усл.ед.; против 56,6±1,5; p<0,001), но, как правило, не достигающих контрольных величин.

Изучение цитокинового профиля у больных позволило выявить разнонаправленное воздействие медиаторов воспаления на течение и исход тропической малярии (табл.6).

Тропическая малярия характеризовалась достоверным увеличением содержания провоспалительных цитокинов практически во всех периодах заболевания со снижением показателей в периоде поздней реконвалесценции, за исключением IL-1? и IL-6, уровень которых не достигал контрольных значений. В то же время в периоде разгара выявлялись достаточно низкие уровни IFN-? и IL-2 (p<0,05), свидетельствующие о подавлении активности фагоцитов, участвующих в уничтожении внутриклеточных возбудителей. Следует отметить, что уровень медиаторов воспаления коррелировал с тяжестью заболевания и наиболее высокие показатели провоспалительных цитокинов выявлены при тяжелой форме тропической малярии, возможно, за счет избыточной активности моноцитов/макрофагов, ответственных за продукцию ими провоспалительных компонентов регуляции, а также высвобождения реакционно-способных радикалов.

Концентрация IL-4, продуцируемого Th2-клетками, достоверно превышала контрольные значения во всех периодах болезни, наиболее высокое содержание отмечено в периоде разгара болезни (р<0,001), что предполагает дисбаланс иммунорегуляторных механизмов по типу Th2. Установленный дисбаланс иммунных механизмов был непродолжительным и в периоде реконвалесценции наблюдалось доминирование Th1-типа иммунного ответа, вызванного посредством продукции IFN-?, а также снижением уровня провоспалительных цитокинов. Повышение концентрации IL-4 носило скорее компенсаторный, чем активный контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам, что больше предполагает его стабилизирующую функцию в реакции воспаления.

При анализе корреляционных связей между содержанием изучаемых цитокинов в сыворотке крови и клиническими симптомами, а также лабораторными показателями была обнаружена высокая степень корреляции при достоверном уровне значимости между IL-1? и уровнем паразитемии, а также содержанием эритроцитов и гемоглобина. Кроме того, высокий уровень взаимосвязи выявлен между провоспалительным цитокином TNF-? и симптомами интоксикации, включая синдром энцефалопатии, продолжительностью лихорадочного периода, а также с выраженностью гепатоспленомегалии. Также достоверно значимым со средней степенью связи коэффициент Спирмена зафиксирован между энцефалопатией, длительностью болезни и IL-6 и с высокой максимальной обратной степенью связи между длительностью болезни и IFN-? (табл.7).

Таблица 7.

Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными параметрами и уровнем содержания цитокинов в сыворотке крови при тропической малярии

Показатели TNF-? IL-1? IL-2 IL-6 IL-4 IFN-?


загрузка...