Сахарный диабет 1 типа у детей: возможности управления и контроля за заболеванием (по результатам проспективного наблюдения) (04.10.2010)

Автор: Панфилова Виктория Николаевна

Показатели суточной гликемии в среднем превышали целевые параметры, и находился в диапазоне 7,2-10,5 ммоль/л; между группами существенно различались только уровни гликемии натощак с более низкими значениями при продолжительности заболевания менее 3 лет (8,7 ммоль/л) и максимальными – при стаже СД1 более 5 лет (10,4 ммоль/л). Выявлена однонаправленность изменений гликемии натощак и концентраций гликированного гемоглобина, что подтверждает мнение о более существенном вкладе утренней глюкозы крови в долгосрочную компенсацию диабета (Nathan D.M. et al., 2006). Постпрандиальная гликемия, которая по данным литературы имеет более значимое влияние на компенсацию (Shiraiwa T. et al., 2005; Woerle H.J. et al., 2007), положительно коррелировала с HbA1c только у детей 1 и 2 группы (r=0,4-0,56 соответственно). Отсутствие корреляционной зависимости между гликемией и HbA1c у детей 4 группы может быть следствием влияния иных факторов (помимо глюкозы крови) на гликирование белков.

Дети с продолжительной хорошей компенсацией СД получали наименьшие суточные дозы инсулина (0,69 ед/кг/сутки), тогда как длительно некомпенсированным пациентам вводились существенно большие количества инсулина – 1,01 ед/кг/сутки (рис. 8). С нашей точки зрения, неадекватные дозы болюсного инсулина в большей степени определяли декомпенсацию углеводного обмена у детей с СД1. Вклад базального инсулина в достижение компенсации не являлся ведущим.

Примечание: различия между подгруппами статистически значимы во всех точках измерения. Критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни

Рис. 8. Гликемия в течение суток в когорте пациентов в зависимости от подгруппы, характеризующей качество компенсации.

Уровень липидов также значим в оценке качества метаболической компенсации диабета, и является фактором риска развития сосудистых осложнений. Нарушения обмена липидов регистрировались во всех группах детей с сахарным диабетом. Более чем у 50% обследованных гиперлипидемия выявлялась как минимум однократно (рис. 9), при этом стойкие нарушения липидного обмена (более 2 лет) отмечены у 17% пациентов 1 группы, почти у 40% детей во 2 группе и более чем у половины больных при стаже свыше 5 лет. Представленные значения существенно превышают данные других исследователей (Maahs D.M. et al., 2005; Schwab K.O. et al., 2006).

Негативная динамика атерогенных липидов крови отмечена при увеличении стажа заболевания; дислипидемия в начальные годы СД1 имеет непостоянный характер и чаще выявляется на фоне кетоацидоза в дебюте болезни. Наиболее неблагоприятные показатели липидограммы (преимущественно за счет повышения атерогенных фракций липидов – ХС, ТГ, ЛПНП) зарегистрированы у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) в сравнении с детьми младших возрастных групп. Более высокие уровни атерогенных липидов выявлялись у пациентов с СД1, имеющих избыточную массу тела, после 3 лет стажа заболевания.

Рис. 9. Количество пациентов с дислипидемией по группам обследованных.

Показатели ЛПВП у детей с СД1 и контрольных групп были сопоставимы, что может свидетельствовать о наличии метаболического компенсаторного механизма, препятствующего ранней манифестации кардиоваскулярных осложнений. Повышение уровня ЛПНП после 3 года заболевания выявлено преимущественно у лиц женского пола с последующим значимым нарастанием дислипидемии у девушек с нарушением полового развития. Протективные липопротеиды высокой плотности у девушек оказались также повышенными, что, возможно, связано с особенностями действия эстрогенов, препятствующих атерогенезу у женщин.

Долговременная декомпенсация углеводного обмена сопровождалась наиболее выраженными изменениями липидов (за счет увеличения ТГ и ХС) с первых лет болезни; после 5 лет признаки дислипидемии выявлялись также у пациентов с нестабильной компенсацией СД1; при этом на начальных этапах болезни гиперлипидемия имела преходящий характер и становилась более постоянной при хронической декомпенсации.

Дислипидемия с повышенными значениями ХС и ТГ сопутствовала микрососудистым осложнениям – нефропатии (вне зависимости от стажа заболевания), нейропатии (после 5 лет заболевания) и ретинопатии (после 10 лет СД1).

Осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков.

Как доказало известное исследование DCCT, хронические сосудистые осложнения у детей с сахарным диабетом взаимосвязаны с декомпенсацией углеводного обмена и существенно ухудшают состояние здоровья и качество жизни больного (DCCT Research Group, 1995). При этом механизмы повреждающего действия хронической гипергликемии остаются во многом неясными, нет однозначного мнения о сроках манифестации хронических осложнений в детском и подростковом возрасте.

Диабетическая нефропатия является одним из наиболее частых и грозных осложнений СД1, которое сокращает продолжительность жизни больных. В нашем исследовании диагноз ДН установлен 15,4% больных когорты СД1. Наиболее раннее проявление нефропатии – микроальбуминурия – появлялась на 4-5 год заболевания, протеинурия выявлялась после 6 лет болезни. Во всех группах больных часть пациентов имела непостоянную альбуминурию – до 18,8% в когорте (рис. 10), что ниже показателей по данным других исследований, где преходящую МАУ имели до 50% детей с СД1 (Rudberg S., 1996; Perkins B.A. et al., 2003; Stone M.L. et al., 2006). Протеинурия, более поздний и необратимый показатель поражения почек, в общей когорте больных зарегистрирована у 13 пациентов (3,8% обследованных). При анализе по годам заболевания, первый период значимого нарастания числа детей с альбуминурией приходился на 2 и 3 год диабета («первый пик» нефропатии), в последующем количество пациентов с альбуминурией увеличивалось постепенно с максимальным значением прироста больных на 7 году СД1 («второй пик» нефропатии).

Рис. 10. Количество пациентов с непостоянной альбуминурией и нефропатией к финалу исследования.

Возраст, при котором впервые выявлялась нефропатии у наблюдавшихся нами пациентов, чаще приходился на период пубертата (31,2% пациентов), что не противоречит литературным данным (Schultz C.J. et al., 1999; Moore T.H.M., 2000; Мартынова М.И. и др., 2003), тем не менее, из числа детей, заболевших в раннем возрасте, у 2,3% альбуминурия регистрировалась уже в дошкольном и младшем школьном периодах. Корреляционный анализ в когорте показал более выраженную взаимосвязь альбуминурии со стажем СД1 (r=0,4), чем с возрастом (r=0,24), однако при продолжительности заболевания до 10 лет преобладает влияние возраста больного на появление экскреции альбумина.

Артериальная гипертония выявлена у 46,2% больных с нефропатией в стадии протеинурии и у 13,6% – в стадии микроальбуминурии; начальное повышение систолического артериального давления отмечено у больных с нефропатией при стаже диабета более 3 лет, диастолическое АД увеличивается после 5 лет течения СД1.

Декомпенсация СД1 ухудшает прогноз развития нефропатии, что подтверждено исследованием альбуминурии по подгруппам компенсации и корреляционным анализом. Важно, что при хорошо компенсированном диабете и при лабильной компенсации выявлялось сопоставимое количество пациентов с нормоальбуминурией; это определяет необходимость более настойчивых терапевтических мер по улучшению метаболического контроля (рис. 11).

Примечание: * - различия со столбцами «хроническая декомпенсация», критерий хи-квадрат

Рис. 11. Распределение больных с нормальной экскрцией альбумина в зависимости от качества долгосрочной компенсации диабета.

Естественное течение нефропатии сопровождалось нарастанием изменений липидограммы в виде увеличения уровней ХС и ТГ при менее выраженном снижении ЛПВП.

Общепринятое мнение о динамике показателя клубочковой фильтрации не подтверждено в нашем исследовании – анализ по годам заболевания не выявил гиперфильтрации в дебюте СД1 и показал нарастание СКФ только на 2-8 годах болезни. Кроме того, отмечено повышение СКФ при увеличении альбуминурии (114,4 мл/мин/1,73 м2 против 103 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии альбумина в моче), т.е. показатель скорости гломерулярной фильтрации недостаточно информативен в оценке почечной функции у детей с СД1 в первые годы болезни.

????$???

????? ????????

??????????????n

???? бактериурии на уровень экскреции альбумина с мочой не установлено. Это требует дополнительного обсуждения обязательности выполнения дорогостоящего бактериологического исследования мочи при диагностированной альбуминурии (Hernandez C., 2004; Дедов И.И. и др., 2007).

Лечение диабетической нефропатии у детей, в отличие от взрослых, остается предметом дискуссий (Nephropathy Trialist Group, 2001; Soffer B. et al., 2003) вследствие низкого риска развития хронической болезни почек, нечасто регистрирующейся артериальной гипертензией, невысокой частоты протеинурической стадии ДН и отсутствия официального разрешения к применению иАПФ в детском возрасте. Нами изучено влияние проводимой терапии иАПФ на уровень экскретируемого с мочой альбумина. Эффект терапии иАПФ отмечен у детей с МАУ независимо от стажа: лечение в течение 6 месяцев позволило достичь снижения уровня АУ в сравнении с начальным этапом (38 мг/л, против 31 мг/л через 6 мес.), продолжение терапии до 1 года снизило медианный показатель АУ до нормы (21 мг/л). Однако, эффект применения иАПФ был непродолжительным, и через 6 мес. после отмены препаратов уровень МАУ значимо увеличился (рис. 12). В общей выборке пациентов с протеинурией лечение иАПФ в субгипотензивных дозах не сопровождалось существенной динамикой альбуминурии, а отмена препарата приводила к нарастанию МАУ в ближайшие полгода.

Положительный эффект от применения иАПФ получен у 78,7% больных общей выборки; отрицательный – зарегистрирован у 21,3% детей с нефропатией; у 5,3% динамики АУ на лечении не было.

Примечание: * - различия с этапом «до лечения», ** - с 6 мес. лечения, *** - с 12 мес. лечения; использован коэффициент конкордации Кендала.

Рис. 12. Динамика альбуминурии на фоне лечения ингибиторами АПФ.

Особенности нейропатии у детей. Факт наличия и распространенности нейропатии у детей является предметом дискуссии, от полного отрицания ДПН в детском возрасте до высоких показателей выявляемости (Бурса Т.Р.и др., 2004; ISPAD, 2009 г.; Сивоус Г.И. и др., 2003). В нашем исследовании диабетическая дистальная нейропатия диагностирована в общей когорте специалистом – неврологом при рутинном осмотре у 24,2% больных, тогда как при проведении стандартизованного тестирования с использованием рекомендованных шкал нейропатия выявлена у 61,3% обследованных. Несмотря на редкость болевых форм ДПН у детей, по нашим данным боль в нижних конечностях была основной жалобой. Следует отметить невысокую частоту и выраженность симптомов ДПН, что подтверждают количественные показатели средних баллов по шкалам TSS (1,64, б.) и NSS (5 б.), лишь у 6,8% обследованных субъективная симптоматика соответствовала критериям тяжелой нейропатии.

При объективном обследовании, не учитывающем субъективные ощущения ребенка, у 36,6% пациентов отмечалось снижение рефлексов с нижних конечностей, выраженность нарушений была умеренной. Нарушения отдельных типов чувствительности выявлялись у 65,6% детей, без различий по стажу диабета, чаще отмечалось снижение болевого (40,9%) и вибрационного (34,4%) типов; температурная чувствительность была снижена редко (2,1%). Только в 1,1% регистрировались все варианты сенсорных нарушений. Снижение мышечной силы у наших пациентов диагностировано лишь у одного пациента, подтверждая редкость моторных нарушений в детском возрасте.

Сравнение результатов субъективных и объективных тестов показало, что клинические симптомы выявлялись с сопоставимой частотой у детей при наличии или отсутствии жалоб. С нашей точки зрения, оценка детьми субъективных симптомов не всегда позволяет получить достоверные результаты, поскольку может иметь значение как неадекватная реакция ребенка на тесты, так и недооценка имеющихся симптомов, что обусловливает необходимость тщательного объективного обследования.

По данным электронейромиографического исследования ранними проявлениями нарушения иннервации нижних конечностей у детей с диабетом является увеличение времени резидуальной латентности. Скорость распространения нервного возбуждения снижалась при нарастании продолжительности заболевания (медиана СРВ в 1-4 группах 47,45 – 46,85 – 44,1 – 38,5 м/с соответственно) с одновременным увеличением количества детей, имеющих нарушение СРВ.

Амплитуда М-ответа была менее вариабельна, без значимых различий между группами как по средним значениям, так и по количеству больных с ухудшенными показателями. В малоберцовых нервах амплитуда М-ответа оказалась существенно ниже, чем в большеберцовых, независимо от стажа диабета, что свидетельствует о старте нарушений проводимости в более тонких нервных волокнах.

При сопоставлении субъективных симптомов и суммарной частоты ЭМГ-изменений отмечено, что нейрофизиологические признаки чаще регистрируются у пациентов с наличием жалоб, особенно при стаже СД1 до 5 лет (рис. 13).

Примечание: * - различия статистически значимы между пациентами с наличием и отсутствием жалоб (критерий хи-квадрат)

Рис. 13. Количество ЭМГ-изменений в зависимости от наличия субъективных симптомов нейропатии.

В результате комплексного обследования когорта пациентов распределилась по стадиям ДПН следующим образом: субклинические стадии выявлены у 32,3% детей (из них стадия IA – 17,7%, IБ – 14,5%), клиническая стадия 2А диагностирована 29% больных, что согласуется с результатами других исследователей о частоте доклинических вариантов ДПН (Строков И.А. и др., 2003, Сивоус Г.И., 2003).

Отмечено большее количество пациентов с нейропатией при хронической декомпенсации СД1 уже при стаже более 5 лет в сравнении с оптимальной и субоптимальной компенсацией, а также с подгруппой больных, у которых компенсация была нестабильной. У пациентов, имеющих нейропатию, чаще выявлялась диабетическая нефропатия (р<0,001) и дислипидемия (р=0,010), что может свидетельствовать в пользу общих патогенетических механизмов, приводящих к развитию хронических осложнений диабета.

Диабетическая ретинопатия рассмотрена в нашем исследовании для уточнения распространенности поражения сетчатки, что является необходимым для принятия управленческих решений о совершенствовании диагностических и профилактических мероприятий.


загрузка...