Диабетическая нефропатия у детей и подростков (ранняя диагностика, профилактика, лечение) (04.04.2011)

Автор: Шуцкая Жанна Владимировна

Формулы для расчетов. Для количественной оценки роли реабсорбции ионов натрия в осморегуляции была определена реабсорбция свободной от натрия воды (ТNaН20), которую рассчитывали по формуле ТNaН20 = CNa – V, где V — скорость мочеотделения в мл/мин, CNa — очищение от Na (7). Оно равно отношению концентрации Na в моче (UNa) к его концентрации в сыворотке крови (PNa), умноженному на диурез — CNa = (UNa/PNa) ·V.

. Осмоляльное очищение, очищение от осмотически свободной воды и реабсорбцию рассчитывали в мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела.

Для определения уровня гомоцистеина использовали метод иммунофлюоресцентного анализа с использованием реактивов Axis–Shields (Норвегия).

Полученные данные подвергли статистической обработке с помощью пакета статистических программ «Statistica for Windows». Для оценки значимости отличий между выборками с распределением, приближенным к нормальному, использован критерий Стъюдента (показатель t), критерий ?2. Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p < 0,05). Данные в тексте и таблицах представлены как М ± SD, где M — средняя арифметическая, SD — среднеквадратичное отклонение. С учетом того, что ряд медико-биологических показателей в малых выборках не являются нормальными, для статистической обработки результатов были использованы методы невариационной статистики – расчет корреляции Пирсона (показатель r), критерий ?2 по Пирсону.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Метаболические факторы риска ДН. Доказано, что развитие осложнений СД в наибольшей степени связано с декомпенсацией углеводного обмена (Российский Консенсус по терапии СД у детей и подростков, 2010). С целью изучения влияния показателей углеводного обмена на развитие ДН у детей и подростков мы исследовали уровень HbA1c в 2-х группах: 1) пациенты с СД 1 типа, осложненном ДН (46 мальчиков, 68 девочек); 2) больные СД 1 типа без ДН (206 мальчиков, 193 девочки). Значение HbA1с в группе пациентов с ДН составило 9,48±3,04, без ДН 8,91±2,06%, статистически значимо не отличались в исследуемых группах (р>0,05).

Подчеркнем, что уровень HbA1с в обеих группах и индивидуальных пробах был выше известных значений нормы (Дедов И.И., 2000). Учитывая, что в сравниваемых группах частота встречаемости основных специфических для диабета осложнений (ретинопатии, нейропатии) статистически не различалась, полученный результат позволяет сделать вывод, что уровень HbA1с имеет практически одинаковое значение как фактор риска как для ДН, так и других диабетических осложнений у детей и подростков с СД 1 типа. Однако значения уровня HbA1 в течение первого года после манифестации СД были выше в группе пациентов с ДН по сравнению с больными без диабетического поражения почек, составляя соответственно, 8,98±1,14, 8,12±0,94 (р<0,05).(рис.1)

Рис. 1. Показатели уровня HbA1c у пациентов с ДН (1-я группа) и без нефропатии (2-я группа) на ранних сроках после манифестации СД 1 типа (р<0,05).

Полученный результат следует учитывать при формировании «группы риска» развития нефропатии при СД 1 типа в детском возрасте. В связи с этим важным представляется факт, что близкие к норме показатели гликемии в детском возрасте в большинстве случаев достижимы именно в начале заболевания, особенно в период ремиссии заболевания (Дедов И.И., Петеркова В.А. и др., 2010).

Проведенные исследования показывают, что наряду с гипергликемией, дислипидемия является самостоятельным патогенетическим фактором развития и прогрессирования ДН (Thomas M.C. et al., 2006). В исследованиях установлено существование полной аналогии между процессом формирования нефросклероза и механизмом развития атеросклероза сосудов при СД 1 типа у взрослых пациентов (Moorhead J. F. , Diamond J., 2001). В настоящем исследовании изучено влияние нарушений липидного обмена в патогенезе ДН в стадии МА у подростков с СД 1 типа.

Обследовано 79 детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Были сформированы 2 группы: 1) – пациенты с ДН – 38 человек; 2) - 41 пациент без диабетического поражения почек. В ходе исследования проанализированы различия показателей липидограммы у больных с ДН (1 группа) и без диабетического поражения почек (2 группа). Уровень общего холестерина статистически не различался у пациентов 1-й и 2-й группы, составляя 4,71 ± 1,04 и 4,73 ± 0,08 ммоль/л, соответстенно (р>0,05). Уровень триглицеридов был выше у пациентов с ДН, чем в группе больных без ДН (р < 0,05). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,49 ± 0,14 против 2,62 ± 0,07 ммоль/л, соответственно (p>0,05); уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) был статистически выше у больных с ДН 0,49 ± 0,05 ммоль/л в сравнении с пациентами без ДН 0,40 ± 0,03 ммоль/л (р < 0,03). При этом, значение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) были ниже у пациентов с ДН по сравнению с больными без нефропатии (р < 0,03). Коэффициент атерогенности был более низким во 2-ой группе и составил 1,78 ± 0,075 против 1,97 ± 0,15 в 1-й группе. Сравниваемые показатели в группах пациентов с ДН и без ДН, имеющие статистические различия, представлены на рис.2.

Рис. 2. Статистически значимые различия показателей липидного профиля у пациентов с диабетической нефропатией (1 группа) и без диабетического поражения почек (2 группа) (р<0,05).

Подчеркнем, что исследованные показатели общего холестерина и фракций липопротеидов у подростков не выходят за пределы известных значений нормы в группе больных с ДН. Однако обращает на себя внимание факт, среди показателей липидного профиля у подростков с ДН потенциально атерогенные фракции выше, чем у больных без ДН, что может являться основой для формирования сердечно-сосудистой патологии при дальнейшем течении диабета (Jenkins A.J. et al., 2003).

Клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска ДН. В период 9-летнего наблюдения пациентов с СД 1 типа в условиях специализированного диабетологического центра обследовано согласно алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД 615 детей и подростков с целью выявления ДН. Специфическое диабетическое поражение почек диагностировано у 114 детей и подростков в возрасте 11–18 лет. Случаев выявления ДН у пациентов более раннего возраста (до 11 лет, начала пубертатного периода) зарегистрировано не было. ДН у обследованных больных была выявлена практически у четверти подростков старше 11 лет, составляя 22,2% в данной возрастной группе. У большинства пациентов (92,4%) ДН была диагностирована в стадии МА и у 7,6% больных в стадии протеинурии с сохранной азотвыделительной функцией почек. Обращает на себя внимание факт отсутствия у детей и подростков ДН стадии хронической почечной недостаточности, развитие которой определяется длительностью экспозиции хронической гипергликемии.

Исследование гендерных различий пациентов ДН у детей и подростков при сравнении с пациентами без нефропатии позволило выявить следующую закономерность. Среди больных с диабетическим поражением почек (n=114) преобладали лица женского пола (68 девочек и 46 мальчиков) по сравнению с пациентами без ДН (198/202 соответственно) (р<0,05). Полученные данные совпадают с результатами Валеевой Ф.В. (2005). Следует отметить, что в исследованиях последних лет в качестве важного критерия в развитии почечной патологии стали учитывать пол пациента, разрабатываются новые подходы к лечению ДН в зависимости от данного признака (Neugarten J. et al., 2000; Yanes L.L. et al., 2008).

При анализе показателей длительности СД, как одного из определяющих факторов риска развития нефропатии у взрослых больных, различий не выявлено в группах пациентов с ДН и без ДН, составляя соответственно 5,1+0,7 и 4,9+0,3 лет (р>0,05). Полученные результаты, наиболее вероятно, свидетельствуют о влиянии физиологических гормональных изменений, характерных для пре- и пубертатного периода, способcтвующих достаточно быстрому развитию диабетических микроангиопатий у детей и подростков (Donaghue K.C. et al., 2003; Harvey J.N. et al., 2004).

Имеющиеся данные убедительно показывают, что по силе повреждающего действия артериальная гипертензия на клинических стадиях ДН во много раз превосходит влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии). Совокупность метаболических и гемодинамических влияний способствует в дальнейшем формированию нефросклероза с клиникой нарастающей хронической почечной недостаточностью (Дедов И. И., Шестакова М. В., 2000; Remuzzi G. et al., 2006). Ряд авторов определяет значение повышенного артериального давления, как фактора риска МА (Svensson M. et al., 2003). Нами исследовано значение показателей артериального давления (АД) в развитии ДН в стадии МА. В связи с возрастными особенностями АД у детей и подростков сравнительная оценка показателей как систолического, так и диастолического АД была проведена не по абсолютным значениям, а с использованием центильных значений. У детей и подростков (n=114) центильное распределение показало, что дети с ДН имели показатели систолического АД в зоне 25–75 центиля – 54, ниже 25 центиля – у 28 пациентов и выше 75 центиля показатели систолического АД имели 32 человека; диастолическое АД 65/26/23, соответственно. У пациентов без ДН (n=396) в области «средних» величин систолическое АД зафиксировано у 206 человек, ниже 25 центиля – у 106 пациентов и выше 75 центиля – у 84 больных. Распределение показателей диастолического АД в группе без нефропатии представлено следующим образом: 198/104/94. Показатели как систолического, так и диастолического АД не достигли статистически значимых различий в сравниваемых группах (р<0,05). Полученные данные не дают оснований отнести показатели системного АД к числу основных факторов риска развития ранней стадии ДН у больных СД 1 типа в детском возрасте.

В связи с возрастными особенностями физического развития у детей и подростков была проведено сравнение показателей роста пациентов с ДН (n=114) и без нефропатии также с использованием центильных величин (n=399).

Рис. 3. Центильное распределение показателей роста у детей и подростков с ДН

и без диабетического поражения почек (р<0,05)

На рис.3 представлено, что дети и подростки с ДН чаще имели рост «выше среднего», «высокий» достоверно чаще, чем больные без ДН (р<0,05). Возможным объяснением выявленных различий является влияние соматотропного гормона и инсулиноподобных факторов роста I и II в развитии гиперфильтрации и гипертрофии почек на ранних стадиях течения СД (Woolf A.S. et al., 1992). Данные исследований, проведенных на экспериментальной модели, показали, что при введении соматостатина (блокатора гормона роста и факторов роста) крысам с стрептозоцин-индуцированным диабетом удавалось предотвратить увеличение размеров почек и развитие гиперфильтрации, а также это способствовало снижению МА в клинических исследованиях (Miller S. еt al., 1990). О роли системы соматотропный гормон-инсулиноподобные – факторы роста свидетельствуют набдюдения, что диабетическая микроангиопатия крайне редко осложняет течение СД, сочетающегося с гипофизарным нанизмом (Merimee T.J. et al., 1978).

Частота встречаемости диабетической ретинопатии (ДР) и других специфических осложнений СД (дистальной полинейропатии, хайропатии, катаракты) статистически не различалась в группах больных ДН и без нефропатии (р>0,05). Следует отметить, что выявлена тенденция к более высокой частоте встречаемости ДР в группе пациентов с ДН в стадии МА по сравнению с больными без ДН. Ретинопатия была диагностирована у 16,6% больных с диабетическим поражением почек и у 13,7% больных без нефропатии. Отсутствие параллелизма развития диабетической нефро- и ретинопатии возможно связано с влиянием генетического компонента в развитии микрососудистых осложнений при диабете (Doria A. et al., 1995; Кондратьев Я.Ю. и соавт., 1998), физиологическими особенностями работы органов и их систем регуляции в условиях гипергликемии.

Физиологическая роль почки в поддержании водно-солевого обмена при СД Имеющиеся данные исследований, в том числе исследования, проведенного нами, показывают, что измененные показатели углеводного и липидного обмена играют определяющую роль в патогенезе нефропатии при СД. Нарушения водно-солевого обмена, крайним состоянием которого в клинической практике является гиперосмоляльность, имеет иные причинно-следственные связи. У человека стабильность осмоляльности крови обеспечивается осморегулирующей системой, включающей в себя осморецепторы, центры осморегуляции в мозге и основной эффекторный орган – почки (Наточин Ю.В.; 1993, Вандер А., 2000). В организме наряду с системой осморегуляции функционирует и система ионной регуляции (Наточин Ю.В., 1976; Brenner В.M., 2004). Поскольку почка имеет ключевое значение в системе осморегуляции, то по ее реакции можно судить о тенденциях перестройки систем регуляции водно-солевого обмена. Для решения одной из задач настоящего исследования была проведена оценка параметров ионного и осмотического гомеостаза и особенностей работы почек по восстановлению нормальной концентрации веществ в крови при изменении осмоляльности плазмы крови, вызванной возрастанием концентрации глюкозы.

Функция почек была изучена у 29 пациентов с СД 1 типа (18 мальчиков и 11 девочек) и у 10 практически здоровых детей (4 мальчика и 6 девочек). Возраст обследованных составлял 11–18 лет, длительность заболевания пациентов – от 5 месяцев до 17 лет. Концентрация некоторых катионов (калий, кальций) в сыворотке крови у здоровых детей не отличалась статистически значимо от аналогичных параметров у пациентов с гипергликемией, но осмоляльность у пациентов была выше, а концентрация ионов натрия и магния ниже, чем у детей контрольной группы (табл. 1). Подчеркнем, что эти отличия не выходят за пределы известных значений нормы (Наточин Ю.В., Кутина А., 2005).

Таблица 1

Осмоляльность и концентрация катионов в сыворотке крови при гипергликемии (M±SD)

Осмоляльность, катионы Гипергликемия

n=29 Контроль

Осмоляльность, мосмоль/кг Н2О

мосмоль/ 289 ± 1,68* 282 ± 1,2

Натрий, моль/л 138 ± 0,52*

140 ± 0,3

Калий, ммоль/л 4,58 ± 0,08 4,64 ± 0,16

Магний, моль/л 0,81 ± 0,03*** 1,05 ± 0,06

Кальций, ммоль/л 2,18 ± 0,04 2,04 ± 0,04

Примечание. Достоверность отличий по отношению к контролю: * р<0,05; *** р<0,001.

В нашем исследовании обе группы по возрасту, условиям жизни и другим показателям были весьма близки, что делает сопоставление групп корректным и более значимым для оценки, чем только сравнение со среднестатистическим данными литературы.

В то же время при сравнении этих же значений в индивидуальных пробах выявлена четкая прямая зависимость между повышением концентрации глюкозы в сыворотке крови и увеличением осмоляльности данной сыворотки крови (r 0.689, p<0.01) (рис. 4). В этих же пробах имеется обратная зависимость между уровнем гликемии и концентрацией ионов натрия – чем выше концентрация глюкозы, тем ниже было содержание ионов натрия (r= – 0,791, p < 0,01). Никаких отличий концентрации ионов калия и кальция при разной степени гликемии не найдено (рис. 4).

Рис.4 Осмоляльность и концентрация катионов Рис. 5. Зависимость между скоростью

при увеличении в ней концнтрации глюкозы мочеотделения и экскрецией катионов почкой


загрузка...