Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты (03.10.2011)

Автор: Никонова Татьяна Васильевна

Никонова Татьяна Васильевна

Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты

(14.01.02 – эндокринология)

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2011 г.

Работа выполнена в ФГУ «Эндокринологический научный центр»

Минздравсоцразвития РФ (директор – академик РАН и РАМН, профессор Иван Иванович Дедов).

Научный консультант:

Академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

Галстян Гагик Радикович

Доктор медицинских наук, профессор

Петунина Нина Александровна

Доктор медицинских наук, профессор

Бирюкова Елена Валерьевна

Ведущее учреждение – ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия Последипломного Образования Росздрава»

Защита диссертации состоится «__» ________ 2011 г.

в 14 часов на заседании специализированного совета Д 208.126.01

при ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ

по адресу: 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ

Автореферат разослан «__»_________2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук Е.А.Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения: «Сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». В связи с ранней инвалидизацией и высокой смертностью больных решение многих вопросов, связанных с этим заболеванием, поставлено во многих странах мира на государственный, федеральный уровень.

Сахарный диабет 1 типа (СД 1) составляет 10% всех случаев диабета. Он ассоциирован как с хроническими осложнениями, так и острыми, угрожающими жизни состояниями, такими как кетоацидоз и гипогликемия. В клинической практике диагностика различных типов сахарного диабета (СД) основывается на клинических характеристиках и в типичных случаях не вызывает трудностей. В последние годы появились формы СД, которые не отвечают критериям принятой традиционной классификации. Одним из вариантов течения аутоиммунного СД является медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых – «latent autoimmune diabetes in adults» (LADA) [Zimmet P.Z., 1995]. Он характеризуется клинической картиной не типичной для классического СД 1; несмотря на наличие аутоантител, аутоиммунная деструкция развивается медленно, что не сразу приводит к развитию потребности в инсулине. Данная форма СД занимает промежуточное положение между СД 1 и СД 2, и в последней классификации не выделяется в отдельную номенклатурную единицу. Наличие в дебюте заболевания клинической картины СД 2 затрудняет диагностику и своевременное начало инсулинотерапии у пациентов с LADA. В связи с этим разработка дифференциально-диагностических критериев LADA имеет большое практическое значение.

СД 1 является полигенным многофакторным заболеванием, то есть, проявление болезни определяется взаимодействием средовых и генетических факторов. Наибольшее значение из известных генетических маркеров СД 1 имеют гены, расположенные в области главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) на хромосоме 6р21.3 (IDDM1). [Davies J.L., 1994] В последние годы, в том числе и на основе полных геномных поисков, обнаружена ассоциация с СД 1 ряда новых локусов. Вторым по значимости генетическим фактором определяющим предрасположенность к СД 1 является локус IDDM2, расположенный на хромосоме 11 и отождествляемый с геном инсулина (INS). [Bennett S.T., 1995]. В различных популяциях IDDM2 определяет от 5 до 15% семейного риска развития СД 1. В качестве 3-го локуса предрасположенности к СД 1 в настоящее время рассматривается аллельный вариант гена, кодирующего лимфоидную тирозинфосфатазу – ген PTPN-22, отвечающий за супрессию Т-клеточной активации [Bottini N., 2004; Smyth D., 2004]. Исследования в русской популяции малочисленны [Носиков В.В., 2010]. При заболевании LADA – не проводились.

Как и классический СД 1, LADA связан с потерей иммунологической толерантности к собственным антигенам и характеризуется селективным разрушением ?-клеток панкреатических островков СD8+ (цитотоксическими) и СD4+ (эффекторными) лимфоцитами.. В настоящее время основной группой лимфоидных клеток, отвечающих за поддержание аутотолерантности, считают пул СD4+ лимфоцитов, экспрессирующих СD25 маркёрную молекулу — ?-цепь рецептора IL-2 (IL-2R) [Sakaguchi S., 2001]. Субпопуляцию CD4+CD25+ называют Т-регуляторными клетками (Treg). Treg стремятся ликвидировать активный ответ Т-клеток и предотвратить развитие аутоиммунных реакций, регулируя распространение популяции Т-клеток и их дифференциацию, а также функцию эффекторных Т-клеток [Tang Q., 2006]. Функциональные свойства Treg опосредованы активностью Fox P3 (forkhead box) [Zheng Y., 2007] — фактора транскрипции, непосредственно и косвенно регулирующего экспрессию более 300 генов. Супрессивная активность Treg непосредственно зависит от интенсивности экспрессии Fox P3 [Pop S.M., 2005]. Снижение количества или супрессивной активности этих клеток могут способствовать потере аутотолерантности к антигенам ?-клеток и развитию аутоиммунного процесса. В литературе приводятся достаточно противоречивые данные по характеру изменений количественных и функциональных показателей этих клеток при различных заболеваниях, в том числе при СД 1. При LADA количественная и функциональная активность Тreg как центральных регуляторов иммунного ответа и главных носителей феномена иммунологической толерантности до сих пор остаются не изученными.

При СД 1 одной из причин развития аутоиммунитета является нарушение процесса элиминации аутореактивных иммунных лимфоидных клеток. В норме клоны аутореактивных клеток подвергаются апоптозу [Gronski M., 2006]. Система Fas-FasL является наиболее изученной системой активации апоптоза. Взаимодействие поверхностных маркерных молекул СD95(Fas) с лигандом – СD95L(FasL) запускает процесс клеточной гибели. Таким образом, уровень экспрессии CD 95 на поверхности клетки определяет её готовность к вступлению в апоптоз. Однако маркёры апоптоза лимфоцитов у пациентов с LADA недостаточно изучены.

При СД 1 важнейшую роль играет секреторная активность ?-клеток, так как именно снижение секреции инсулина приводит к его абсолютному дефициту в крови. Между тем, определение содержания инсулина в периферической крови не точно отражает эндогенную секрецию инсулина. Инсулин и С-пептид секретируются поджелудочной железой в эквимолярных количествах, но 50% или более инсулина расщепляется при первом же прохождении через печень. Именно поэтому в большинстве исследований о секреции инсулина судят по концентрации С-пептида, измеренной после продолжительного голодания (более 10 часов) и на фоне стимуляции (GST, ОGТТ, ММТT). В настоящее время в международных исследованиях в качестве «золотого стандарта» для оценки секреторной функции ?-клеток принято использовать ММТТ с количественным определением концентрации С-пептида в крови. Использование стандартного количества смешанной пищи считают более физиологичным стимулятором секреции инсулина, чем внутривенное введение глюкагона и пероральный приём раствора глюкозы. До настоящего времени остаются практически неизученными вопросы сравнительного изменения секреторной активности ?-клеток при СД 1 и LADA.

Цель и задачи исследования.

Изучить гетерогенность сахарного диабета 1 типа, варианты дебюта и прогрессирования заболевания на основании клинических, гормонально-метаболических и иммуно-генетических особенностей.

Задачи исследования:

Определить варианты развития и течения сахарного диабета 1 типа:


загрузка...