Клинико-морфологические и иммунологические аспекты в ранней диагностике и лечении аутоиммунных буллезных дерматозов (02.03.2009)

Автор: Махнева Наталья Викторовна

Основное вещество lamina densa

HLA I - - - - - +* + _

HLA II - - - - - - - -

Буллезный

пемфигоид Cadh +/- +*/- - - +/- - - -

DPr +/- +* +/- - - - - -

CK5 +/- - +*/- - - - - -

Coll IV +*/- - - - - - - -

Основное вещество lamina densa

HLA I - - - - - +/+* + -

HLA II +/- - - - - +/- +/- +/-

Линейный IgA-зависимый

буллезный дерматоз Cadh + - - - + - - -

DPr + +* - - - - - -

CK5 - - +* все слои - - - - -

Coll IV +* - - - - - - -

Основное вещество lamina densa

HLA I - - - - - + + -

HLA II - - - - - - + +

Приобретенный

буллезный

эпидермолиз Cadh + - - - + - - -

DPr + + +/- - - - - -

CK5 - - +*/- - - - - -

Coll IV +* - - - - - - -

Основное вещество lamina densa

HLA I +/- - - - - +/+*/- + -

HLA II +/- - - - - +/- + +/-

Примечание: +) – экспрессия сохранена; +*) – экспрессия нарушена, наряду с участками нормальной экспрессии отмечаются места ее подавления вплоть до полного исчезновения иммуногистохимической реакции; -) – экспрессии нет.

Cadh – кадгериновый комплекс; DPr – десмосомальный протеин; CK5 – цитокератин 5; Coll IV – коллаген IV типа; HLA I – главный комплекс гистосовместимости I класса; HLA II – главный комплекс гистосовместимости II класса.

под действием патогенетических факторов происходит переключение экспрессии генов одних клеток на гены других (при подавлении одних и активации других). Кроме того, при аутоиммунной пузырчатке вопреки логическому мышлению выявлено парадоксальное явление усиления экспрессии кадгеринового комплекса в местах формирования внутриэпидермального пузыря. Возможно, это связано с компенсаторным эффектом этих молекул адгезии, т.е. исчезновение одних молекул и появление других.

При определении экспрессии десмосомального протеина десмоплакина изоформы I с помощью моноклональных антител выявлено, что при аутоиммунных буллезных дерматозах наблюдается нарушение экспрессии десмоплакина в виде изменения интенсивности иммуногистохимической реакции в десмосомах вплоть до ее исчезновения и появления извращенной экспрессии данного десмосомального протеина в цитоплазме кератиноци-

Рисунок 11. Мониторинг экспрессии ряда белков кожи в зоне базальной мембраны эпидермиса и в месте формирования подэпидермального пузыря при приобретенном буллезном эпидермолизе. По частоте выявления кадгеринов и десмосомального протеина достоверных различий выявлено не было. Достоверно чаще на базальной мембране, чем на покрышке пузыря выявлен коллаген IV типа (p=0,029) и основное вещество lamina densa (p=0,015).

тов и в зоне базальной мембраны эпидермиса, где в норме он отсутствует (см. табл. 3). Экспрессия данного протеина в зоне базальной мембраны эпидермиса отмечена во всех случаях паранеопластической пузырчатки и в ряде случаев (16,7%) вульгарной и листовидной пузырчатки. В случаях аутоиммунных буллезных дерматозов с поражением дермо-эпидермального соединения фиксация антител к десмосомальному протеину выявлялась на дне пузыря (lamina densa) (см. рис.10; см. рис.11; рис.12).

Рисунок 12. Мониторинг экспрессии ряда белков кожи в зоне базальной мембраны эпидермиса и в месте формирования подэпидермального пузыря при линейном IgA-зависимом буллезном дерматозе.

Кроме того, выявлено нарушение экспрессии десмосомального протеина вплоть до его полного разрушения в базальном и шиповатом слоях эпидермиса с разрывом межклеточных контактов не только в случаях аутоиммунной пузырчатки, но и в случаях аутоиммунных буллезных дерматозов с поражением дермо-эпидермального соединения (см. табл. 3). Все это свидетельствует о том, что десмосомальный протеин десмоплакин I может быть непосредственной мишенью для аутоантител как в случае пузырчатки или вовлекаться в процесс опосредованно как при буллезном пемфигоиде, линейном IgA-зависимом буллезном дерматозе и приобретенном буллезном эпидермолизе с проявлением его извращенной экспрессией в lamina densa базальной мембраны эпидермиса. Подобную картину можно наблюдать и при пузырчатке паранеопластического генеза.

Повреждение «кадгерин-десмоплакинового» комплекса, по-видимому, приводит к нарушению процессов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Этому свидетельствуют изменения локализации цитокератина 5 в коже больных, страдающих аутоиммунными буллезными дерматозами (см. табл. 3; рис. 12).

Рисунок 12. Синтез цитокератина 5 в клетках базального слоя эпидермиса при аутоиммунных буллезных дерматозах.

Так, при определении синтеза цитокератина 5 клетками базального слоя эпидермиса больных аутоиммунной пузырчаткой и аутоиммунными буллезными дерматозами с поражением дермо-эпидермального соединения с помощью моноклональных антител была выявлена иммуногистохимическая картина дефекта синтеза цитокератина 5 клетками камбиального слоя эпидермиса, выражающегося в одновременном проявлении участков отсутствия экспрессии цитокератина или его истощения (экспрессия остается только в местах соединения полудесмосом кератиноцитов с базальной мембраной) и «возбуждения» синтеза или сохранения ранее синтезируемого белка в цитоплазме не только клеток базального, но и дифференцированных слоев эпидермиса. Последнее явление наиболее выражено в случаях первично диагностируемой вульгарной пузырчатки. Снижение синтеза кератина 5 вплоть до полного его подавления на большем протяжении исследуемого материала наблюдали в случаях паранеопластической пузырчатки и буллезного пемфигоида. Такие дефекты синтеза цитокератина 5, возможно связаны с воздействием на структуры ткани аутоантител и комплемента с последующим вовлечением дополнительных патогенетических факторов (цитокины, ферменты, медиаторы). Последние в норме являются ответственными за процессы пролиферации и дифференцировки клеточных элементов.

При исследовании антигенов базальной мембраны (коллаген IV типа и белковый комплекс основного вещества lamina densa) кожи больных аутоиммунными буллезными дерматозами с помощью поликлональной сыворотки и моноклональных антител была выявлена разная иммуноморфологическая картина (см. табл. 3). Так, при исследовании биоптатов кожи относительно состояния коллагена IV типа базальной мембраны эпидермиса и сосудов практически во всех исследованных случаях выявлена картина нарушения локализации и, по-видимому, синтеза коллагена IV типа базальной мембраны эпителия и сосудов (p>0,05). Практически во всех случаях аутоиммунной пузырчатки независимо от ее клинических форм проявления на большом протяжении наблюдались разрыхление базальной мембраны с участками отсутствия реакции иммунофлюоресценции в зоне базальной мембраны и явлениями секвестрации коллагена на поверхность кожи. Это можно объяснить цитотоксическим действием иммунных комплексов на различные структуры тканей, в частности базальной мембраны кожи. В результате чего происходит в большей или меньшей степени либо нарушение нормальной продукции коллагена мембраны эпителия, либо нарушение сборки коллагеновых волокон. При этом благодаря естественному пути элиминации белков, не связанных со структурами тканей, выявляется материал, положительно реагирующий с сывороткой к коллагену IV типа в эпителии и на его поверхности. Подобную картину наблюдали и при аутоиммунных буллезных дерматозах с поражением дермо-эпидермального соединения. Однако наиболее интенсивное разрушение базальной мембраны эпидермиса наблюдали при буллезном пемфигоиде, т.к. при данной патологии аутоантитела направлены непосредственно к антигенами полудесмосом и lamina lucida базальной мембраны, прилегающей к коллагеновым волокнам. При этом в месте образования подэпидермального пузыря коллаген IV типа выявлялся на его дне (см. рис.10). При приобретенном буллезном эпидермолизе коллаген данного типа выявлялся как на дне, так и на покрышке подэпидермальных пузырей одновременно или раздельно (см. рис. 11).


загрузка...