Переносимость лечения у больных с депрессивными расстройствами (комплексный анализ) (02.03.2009)

Автор: Бородин Владимир Иванович

В итоге данного исследования предлагается открытая системная модель переносимости фармако- и психотерапии легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, подразумевающая выделение двух основных контуров (внешнего и внутреннего) или двух уровней переносимости лечения в целом – объективной и субъективной, – с акцентом на последней, и таким образом, ориентированная на субъекта лечебного процесса. С этих позиций также пересмотрена классификация возникающих в процессе лечения нежелательных явлений, с подразделением их по признаку, прежде всего, субъективной переносимости в рамках следующего континуума: субъективно гипергнозируемые – субъективно нормогнозируемые – субъективно агнозируемые. Выделение благоприятных и неблагоприятных предикторов переносимости фармако- и психотерапии вышеназванных расстройств обеспечивает прогностические возможности разработанной в результате исследования общей модели переносимости лечения. Отказ больного от лечения, рассматриваемый в данной модели как исходный показатель непереносимости любой терапии (векторная результирующая взаимодействия внешнего и внутреннего контуров), одновременно выступает и как крайнее проявление несогласия с ним, тем самым увязывая в единое целое два континуума: переносимости-непереносимости и комплаентности-нонкомплаентности. Кроме того, отказ от лечения сам по себе является наиболее адекватным фокусом для мотивационной терапии как специфической психотерапевтической методики, направленной на повышение уровня согласия больного с рекомендуемым лечением и, соответственно, – на улучшение переносимости последнего. Открытый характер представленной системной модели переносимости терапии депрессивных расстройств, с одной стороны, подразумевает возможность рассмотрения в ее рамках вновь выявляемых как объективных, так и субъективных факторов специфической антидепрессивной терапии, включая их либо во внешний, либо во внутренний контуры данной модели, а с другой, – позволяет анализировать, сравнивать и прогнозировать переносимость принципиально иных видов лечения.

Практическая значимость исследования

Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с обоснованием принципов прогностической оценки переносимости фармако- и психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами на основе первостепенного учета фактора субъективности (с точки зрения субъекта лечения). Дифференцированная, качественная и количественная оценка переносимости антидепрессивной лекарственной терапии и специфической психотерапии, с учетом предикторов переносимости, уровня ноцебо-реактивности, исходного отношения к возможности возникновения тех или иных НЯ, повышает общую эффективность лечебных мероприятий у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами в условиях, прежде всего, амбулаторной психиатрической практики. Использование мотивационной терапии для профилактики и коррекции отказов больных от лечения обеспечивает необходимый уровень стандартизации отношений в рамках контакта «врач-пациент» и позволяет более эффективно и длительно поддерживать оптимальный уровень согласия пациента с рекомендуемым лечением.

Положения, выносимые на защиту

Нежелательные явления и отказы от лечения весьма распространены как при фармако-, так и при психотерапии депрессивных расстройств.

Взаимосвязи между конкретными нежелательными явлениями (и ноцебо-эффектами) и отдельными антидепрессантами либо методами психотерапевтического воздействия имеют в большинстве случаев вероятностный характер, то есть неспецифичны.

Спектр нежелательных явлений в каждом конкретном случае зависит не столько от механизма терапевтического воздействия, сколько от особенностей индивидуальной реактивности пациентов, обусловливаемой разнообразными предикторами переносимости лечения.

Оценка переносимости лечения, осуществляемая в системе взаимодействия врач – пациент, должна иметь не только объективную, но и субъективную составляющие, а сама по себе переносимость лечения рассматриваться с позиции системного подхода.

Ноцебо-реактивность и исходное отношение больного к лечению следует рассматривать как облигатные предикторы переносимости планируемой или проводимой терапии.

Понятие отказа от лечения является оптимальным при условии проведения с больными специальных мотивирующих мероприятий (мотивационная терапия).

Дифференцированная мотивационная терапия, направленная на повышение уровня согласия (комплаенса) больного с планируемым или проводимым лечением, должна включаться в терапевтический процессе как облигатная составляющая.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы изложены в Главе III монографии «Новые проблемы психофармакотерапии» (совместно с А.С. Аведисовой и Р.В. Ахапкиным), а также включены в циклы лекций постдипломного усовершенствования врачей «Особенности клиники и терапии пограничных психических расстройств», проводимые на кафедре социальной и судебной психиатрии ФППО ММА им. И.М. Сеченова и на выездных циклах для врачей и психологов в различных городах и регионах РФ (Чебоксары, Самара, Оренбург, Барнаул, Красноярск, Улан-Удэ, Тюмень, Вятка, Краснодар, Владикавказ и другие).

Опубликование результатов исследования

Результаты исследования отражены в 34 научных публикациях, в том числе 13 – в рецензируемых журналах.

Апробация диссертации

Основные положения работы были представлены и обсуждены на заседании Проблемного совета по социальной и клинической психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского, а также на научно-практических конференциях, посвященных проблемам терапии психических расстройств.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 48 рисунками и диаграммами и содержит 4 клинических наблюдения. Состоит из введения 5 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 339 источников, из них 114 отечественных и 225 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в Отделе пограничной психиатрии Государственного научного центра судебной и социальной психиатрии им. В.П. Сербского на базе психиатрической больницы № 12 г. Москвы в период с 1999 по 2007 гг. и включило в себя несколько тематически относительно независимых последовательных исследований, объединенных на основе общей методологии, дизайна, критериев включения/исключения больных, методов статистической обработки полученных данных.

Всего в исследование было включено 486 пациентов: 103 мужчины (21,2%) и 383 женщины (78,8%). Средний возраст больных составлял 40,31±10,23 лет. При этом 61,1% из них имели высшее образование, а 37,9% – среднее и среднее специальное. Профессионально заняты были 70,8% пациентов и 67,9% имели семью. Таким образом, значительное большинство обследованных относились к трудоспособному возрасту и характеризовались в целом достаточно высоким уровнем образования, профессиональной и социальной адаптации. У 58,0% больных диагностировался (по МКБ-10) первичный депрессивный эпизод легкой или умеренной степени выраженности, у 29,4% легкая или умеренно выраженная депрессия возникала в рамках рекуррентного депрессивного расстройства и у 12,6% определялась как дистимия. Выделенные клинические варианты депрессии распределялись следующим образом: астеническая (29,0%), тревожная (23,5%), истерическая (21,0%), тоскливая (15,8%) и ипохондрическая (10,7%). Дизайн исследования в целом подразумевал (после wash-out в течение 7 дней) комплексную, еженедельную оценку состояния всех включенных пациентов на протяжении 4–6 недель терапии (42 дня).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование переносимости антидепрессивной фармакотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессиями, прежде всего, демонстрируют высокую распространенность НЯ – по данным объективной оценки – даже при использовании наиболее легко переносимых антидепрессантов (не менее, чем у 80% больных). При субъективной оценке показатель распространенности НЯ заметно ниже (диссоциация), колеблется в довольно широких пределах – от 26,7% до 70,0% – и парадоксальным образом гораздо лучше дифференцирует различные препараты (амитриптилин, венлафаксин, флуоксетин и тианептин) именно по субъективным параметрам их общей переносимости. Это говорит о весьма существенном вкладе факторов индивидуальной чувствительности (внутренний фактор) в общую переносимость антидепрессивной фармакотерапии больными с непсихотическими формами депрессивных расстройств и необходимости учета при ее всестороннем анализе, в первую очередь, показателей субъективной оценки. Помимо этого, адекватно дифференцируют относящиеся к различным фармакологическим классам антидепрессивные препараты и такие показатели, как общее количество впервые регистрируемых НЯ и количество НЯ на одного больного.

Из конкретных НЯ при приеме амитриптилина наиболее часто возникали такие симптомы, как сонливость, нарушение концентрации внимания, астения, гипокинезия, головокружение, сухость во рту, запоры и нарушения оргазма. В группах больных, принимавших флуоксетин и венлафаксин, наиболее распространенными НЯ были увеличение сновидений, беспокойство, инсомния, тошнота, диспептические расстройства, включая диарею, снижение аппетита и веса, а также задержка эякуляции у мужчин. При этом явления психической гиперстимуляции (увеличение сновидений, беспокойство, инсомния) были особенно характерны для пациентов, принимавших венлафаксин. Помимо этого, при его приеме, по сравнению со всеми остальными тимоаналептиками, несколько чаще отмечалась тахикардия. При терапии тианептином несколько чаще, чем при приеме других препаратов, отмечалась головная боль.

Таким образом, с приемом амитриптилина статистически значимо было связано возникновение следующих НЯ: сонливость (p<0,001), гипокинезия (p<0,001), сухость во рту (p<0,001) и запоры (p=0,025). Снижение аппетита (p<0,001) и веса (p=0,046), а также задержка эякуляции у мужчин (p=0,005) значительно чаще возникали при приеме флуоксетина и венлафаксина. Каких-либо НЯ, статистически значимо связанных с назначением тианептина, выявлено не было. Результаты оценки распространенности отдельных НЯ при терапии различными антидепрессантами продемонстрировали уменьшение количества больных с НЯ в следующей последовательности: амитриптилин > венлафаксин ? флуоксетин > тианептин.

Наиболее выраженными из всех НЯ, возникавших в процессе антидепрессивной терапии, оказались сонливость и сухость во рту. При этом средняя степень выраженности их убывала несколько в иной последовательности: амитриптилин > флуоксетин ? венлафаксин > тианептин. Однако общая оценка выраженности всех возникавших в процессе антидепрессивной фармакотерапии НЯ расположила исследуемые препараты в прежнем ряду: амитриптилин > венлафаксин ? флуоксетин > тианептин.

Сравнение профилей НЯ, возникающих при использовании различных препаратов показало, что терапия амитриптилином характеризуется относительной узостью спектра возникающих НЯ при явном преобладании симптомов поведенческой токсичности (сонливость, психомоторная заторможенность или гипокинезия) и антихолинергических проявлений (сухость слизистых, тахикардия, запоры). Для профиля НЯ флуоксетина и венлафаксина (самый широкий спектр НЯ) наиболее характерны симптомы психической гиперстимуляции (беспокойство, увеличение сновидений, инсомния), а также желудочно-кишечные (тошнота, диспепсия, диарея) и сексуальные расстройства (задержка эякуляции), а в профиле НЯ тианептина нет преобладания той или иной симптоматики при умеренном ее общем количестве и относительно небольшой степени тяжести.

Таким образом, несмотря на относительно узкий спектр НЯ, возникавших при приеме амитриптилина, в сравнении с остальными антидепрессантами, по совокупности показателей распространенности, степени выраженности и клинико-социальной значимости НЯ переносимость лечения изучаемыми препаратами возрастает в ряду: амитриптилин < венлафаксин ? флуоксетин < тианептин.

По результатам исследования, регредиентная в целом динамика возникновения НЯ в процессе антидепрессивной фармакотерапии с максимальным их количеством на 1-й неделе и последующей редукцией, наиболее выраженной на 2-й и 3-й неделях, имеет ряд особенностей, характерных для каждого антидепрессанта. Динамика развития НЯ у больных, принимавших амитриптилин, характеризовалась множественным их проявлением на 1-й неделе терапии с последующей довольно быстрой редукцией на протяжении исследования, значительно преобладавшей над количеством вновь возникающих симптомов. Для флуоксетина и венлафаксина была свойственна гораздо более постепенная динамика развития НЯ, проявлявшаяся достаточно большим числом вновь возникавших НЯ на 2-й и 3-й неделях терапии, сопоставимым с количеством редуцировавшихся симптомов. Применение тианептина характеризовалось наименьшим числом НЯ на 1-й неделе исследования и пиком их редукции на 3-й неделе, после чего возникновение новых НЯ отмечалось лишь в единичных случаях параллельно с некоторым торможением редукции уже имеющихся, что говорит в целом о меньшей стойкости НЯ при терапии тианептином, по сравнению с остальными антидепрессантами.

Поскольку раннее возникновение большого числа НЯ, а также их устойчивость рассматриваются как прогностически неблагоприятные факторы в плане успешной терапии, увеличивающие риск отказов больных от лечения еще до появления основного антидепрессивного эффекта, проведенный анализ позволяет расположить исследуемые препараты следующим образом в ряду возрастания их переносимости: амитриптилин < флуоксетин ? венлафаксин < тианептин.

В процессе данного исследования были выделены три варианта динамики распространенности НЯ. Первый вариант – регредиентный – характеризовался возникновением НЯ в начале лечения и последующей постепенной их редукцией вплоть до момента окончания исследования (69,1% от общего числа всех НЯ). При втором варианте динамики – волнообразном – распространенность ряда симптомов (диарея, нарушение оргазма, задержка эякуляции) постепенно нарастала к 3-й неделе терапии, а затем опять уменьшалась к моменту ее окончания. При третьем варианте динамики – прогредиентном – распространенность НЯ характеризовалась постепенным нарастанием на всем протяжении исследования вплоть до его окончания, что было свойственно таким симптомам, как снижение аппетита, уменьшение или увеличение веса тела. Из приведенных данных следует, что указанные варианты динамики развития НЯ тимоаналептической терапии для подавляющего большинства симптомов непосредственно не связаны с механизмом действия какого-либо из исследуемых антидепрессантов, а определяются некими общими патогенетическими механизмами развития НЯ у конкретного индивида, лишь запускаемыми воздействием того или иного препарата.

На основании выявленных различий между показателями объективной и субъективной оценок были выделены несколько вариантов переносимости больными антидепрессивной терапии. Для первого варианта было характерно практически полное отсутствие у пациентов НЯ по результатам объективной и субъективной оценок, в связи с чем он был обозначен как ассоциировано-толерантный. При втором варианте - диссоциированном – НЯ отмечались только объективно, а субъективно имела место их агнозия или гипогнозия. При третьем – ассоциировано-интолерантном – НЯ отмечались у больных как объективно, так и субъективно. При этом у одной части пациентов с данным вариантом переносимости лечения субъективная оценка была в целом адекватна объективной, то есть не превышала ее (нормогнозия; нормогнозический подтип), а у другой - была неадекватно завышена, по сравнению с последней (гипергнозия; гипергнозический подтип), что в итоге нередко приводило больных к попыткам так или иначе изменить собственное лечение вплоть до полного отказа от него. В ряду ухудшения переносимости тимоаналептической терапии выделенные варианты и подтипы располагаются следующим образом: ассоциировано-толерантный вариант > диссоциированный вариант > нормогнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта > гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта.

Общий процент больных с наиболее высоким уровнем переносимости тимоаналептической терапии (ассоциировано-толерантный вариант) – составил всего 12,5%. Диссоциированный вариант переносимости терапии встречался у 38,3%, а ассоциировано-интолерантный вариант – у 49,2% пациентов. При этом у 4,2% участников исследования выявлялся наиболее неблагоприятный вариант переносимости лечения – гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта, обусловливающий наиболее высокий риск нонкомплаенса со стороны пациента вплоть до отказа от лечения.

Характер распределения выделенных нами вариантов и подтипов переносимости лечения в основных терапевтических группах больных позволил наиболее четко дифференцировать применявшиеся в процессе исследования антидепрессивные препараты и расположить их в следующем порядке по мере увеличения переносимости: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин.

В дальнейшем у пациентов с диссоциированным и ассоциировано-интолерантным вариантами переносимости антидепрессивной терапии были выделены следующие типы НЯ: субъективно агнозируемые (нарушение концентрации внимания, инсомния, апатия, увеличение сновидений, снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушения оргазма); субъективно переносимые (беспокойство, головокружение, парестезии, тремор, тахикардия, диспепсия, снижение или повышение веса, задержка эякуляции); субъективно непереносимые (сонливость, гипокинезия, астения, тошнота, рвота, диарея).

При анализе характера взаимосвязи эффективности и переносимости терапии различными антидепрессантами выяснилось, что высокая эффективность антидепрессивной терапии коррелирует с наиболее высоким уровнем ее переносимости, и наоборот – отсутствие или незначительность терапевтического эффекта сочетаются с низкой переносимостью лечения (прямой тип корреляции). Рассчитанный нами условный коэффициент эффективности/переносимости позволил расставить изучавшиеся препараты в следующем ряду по мере увеличения его значения, отражающего улучшение баланса вышеуказанных параметров: амитриптилин (0,83) < венлафаксин (0,92) < флуоксетин (0,96) < тианептин, (1,0).

Таким образом, сравнительное изучение переносимости амитриптилина, флуоксетина, венлафаксина и тианептина выявило целый ряд значимых различий между указанными антидепрессантами по показателям распространенности, степени выраженности, динамики развития НЯ, а также по соотношению показателей эффективности и переносимости терапии. Комплексная оценка выявленных различий позволяет определить общую тенденцию улучшения переносимости тимоаналептической терапии в ряду: амитриптилин < венлафаксин ? флуоксетин < тианептин. Следует отметить, что выделенные на основе интеграции объективной и субъективной оценок варианты переносимости терапии – ассоциировано-толерантный, диссоциированный, ассоциировано-интолерантный, – а также условный коэффициент соотношения эффективности/переносимости позволяют наиболее четко и полноценно дифференцировать исследуемые антидепрессивные препараты по общему уровню их переносимости в процессе лечения.

Многофакторный анализ взаимосвязей различных вариантов переносимости тимоаналептической терапии – ассоциировано-толерантного, диссоциированного и ассоциировано-интолерантного – и основных социально-демографических, клинико-психопатологических и индивидуально-психологических характеристик изучаемых пациентов позволил выделить целый ряд предикторов переносимости антидепрессантов. К неблагоприятным предикторам, взаимосвязанным с ассоциировано-интолерантным вариантом переносимости лечения, были отнесены: возраст более 45 лет, первый эпизод депрессии, особенно легкой степени выраженности, тревожный или истерический варианты депрессивного расстройства, высокий уровень тревоги и соматизации, по данным стандартизированной клинической оценки, истероидный и сенситивный (астено-невротический) типы личностной акцентуации, а также дефицит веса тела более 15% (от индивидуальной нормы, по Отту). К благоприятным предикторам, имевшим корреляцию с ассоциировано-толерантным и диссоциированным вариантами переносимости тимоаналептической терапии, относились: возраст моложе 45 лет, повторный депрессивный эпизод, умеренная степень выраженности депрессивного эпизода, астеническая и тоскливая формы депрессии, психастенический и шизоидный типы личности, а также нормальный вес тела. Проведенный статистический анализ подтвердил высокую степень значимости взаимосвязи (p<0,001) между преобладающими сочетаниями благоприятных либо неблагоприятных предикторов у конкретных пациентов, с одной стороны, и соответствующими вариантами переносимости антидепрессивной фармакотерапии, выделенными в процессе проведения исследования, с другой.

Кроме того, для таких признаков, как повышенная тревожность, наклонность к соматизации, истероидный тип акцентуации личности и дефицит веса тела, выявилась тенденция к усилению их значимости как предикторов переносимости антидепрессивной терапии в ряду: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что с уменьшением количества соматотропных и нейротропных побочных эффектов, объективно характерных для того или иного антидепрессанта, в его переносимости возрастает значение факторов, обусловленных конституционально-биологическими и клинико-психологическими особенностями самих пациентов с депрессивными расстройствами. Иными словами, чем объективно выше переносимость препарата, тем больше значимость ее субъективной оценки, и тем более велика роль предикторов индивидуальной переносимости терапии.


загрузка...