Разработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов (02.02.2009)

Автор: Григорьев Владимир Викторович

Рис. 6. Влияние производных N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов на каинат-вызванные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс.

Примечание: 1 – XXX-1, 2 – ХХХ-2. Амплитуда контрольных токов принята за 100%. По оси абсцисс – логарифм концентрации веществ в молях, по оси ординат - % амплитуды ответов к контролю, принятом за 100%.

По своей активности в потенцировании АМРА рецепторов соединение ХХХ-2 является “абсолютным рекордсменом”: концентрация 10-11 М является наименьшей из известных в настоящее время, в которой вещества - позитивные модуляторы АМРА рецепторов - способны вызывать потенциацию АМРА рецепторов. Как недавно установлено, процесс десенситизации предотвращается встраиванием двух молекул потенциатора АМРА рецепторов в межщелевое пространство между двумя S1S2 “петлями”, образующими димер АМРА рецептора (Jin et al., 2005). Молекулы соединений ХХХ-1 или ХХХ-2, представляя собой производные сдвоенных молекул АМРАкина BDP, по-видимому, способны более эффективно, чем одиночные молекулы потенциатора, встраиваться в это пространство, предотвращая поворот димера.

Изучение влияния соединений серии ОСЛМ (производных BDP) на

функциональное состояние АМРА рецепторов.

Два соединения из синтезированного ряда – ОСЛМ-4 и ОСЛМ-8 – оказались активнее на 3 порядка исходного соединения BDP в потенциации токов АМРА рецепторов (рис. 7). Другие соединения этого ряда не показали

Рис. 7. Действие ОСЛМ-4 (1), ОСЛМ-8 (2) и BDP (3) на КК-вызванные токи в

нейронах Пуркинье мозжечка крыс.

Примечание: по оси абсцисс – логарифм концентрации веществ в молях, по оси ординат - % амплитуды ответов к контролю, принятом за 100%.

способности потенцировать КК-вызванные токи. Все исследованные соединения, кроме BDP, приобрели свойство при увеличении концентрации блокировать КК-вызванные токи.

Таким образом, среди новых производных дибензиламинов, алкилизотиомочевины и N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены соединения, которые обладают свойствами позитивных модуляторов АМРА рецепторов. Ранее подобная активность для представителей данных химических классов показана не была. Изучение механизма действия новых соединений на АМРА рецепторы показало, что потенциация ответов АМРА рецепторов происходит аналогично действию ЦТ, т.е. за счет уменьшения их десенситизации.

Другой важнейшей особенностью некоторых представителей производных дибензиламинов и алкилизотиомочевины является их способность неконкурентно блокировать NMDA рецепторы наряду с потенциацией АМРА рецепторов.

Изучение процесса блокады NMDA рецепторов соединением IP5051 показало, что в разных нейронах оно блокирует рецепторы различными механизмами. Один из механизмов, по-видимому, заключается в блокаде NMDA рецепторов, содержащих NR2B субъединицы. Такое предположение можно сделать, сравнивая блокаду NMDA рецепторов в нейронах 1 группы с литературными данными, полученными при изучении действия ифенпродила на ответы NMDA рецепторов, содержащих NR2B субъединицы (Kew et al., 1996) (Ифенпродил – прототипический антагонист NR2B субъединицы NMDA рецепторов). Имеется практически полная аналогия в характере блокирующего действия IP5051 и ифенпродила (рис. 8).

??????????&?a??????Q

?a??a?‚

????????a

??????&????Q

????????

-Рис. 8. Сравнение блокирующего действия соединения IP5051 на токи NMDA рецепторов в нейронах 1 группы и ифенпродила на токи NR2B-содержащих NMDA рецепторов (из Kew et al., 1996).

Примечание: ?– маленькие токи, ? – большие токи. По оси абсцисс – логарифм концентрации IP5051 (А) и ифенпродила (Б), по оси ординат –

величина блокирующего действия соединений в %, полная блокада – 100%.

В нейронах 2 группы IP5051 связывается, по-видимому, только с участком связывания МК-801 (блокатор ионного канала NMDA рецептора с очень медленной скоростью диссоциации) в ионном канале NMDA рецептора, но в

гораздо более высоких концентрациях, чем в нейронах 1 группы. Вероятно, что и характер этого связывания сходен с характером блокирующего действия МК-801, о чем говорит длительное время отмывки МК-801 и IP5051 в больших концентрациях.

Соединение IP9040 также блокирует NMDA рецепторы. Вероятно, IP9040 блокирует NMDA рецепторы только путем блокады ионного канала NMDA

рецептора, но характер этой блокады существенно отличается от блокады, вызываемой IP5051 в нейронах 2 группы. Сравнительный анализ блокирующего действия IP9040 и мемантина позволяет предположить, что оно осуществляется аналогично, по механизму быстрой диссоциации с рецептором, поскольку и мемантин и соединение IP9040 отмывались одинаково быстро, в течение 2-3-х минут.

Изучение фармакологической активности соединений-лидеров на моделях

хронических нейродегенеративных заболеваний и в поведенческих тестах

Целью данной серии экспериментов было установить возможную связь между параметрами изменения ответов АМРА рецепторов в нейронах головного мозга при действии соединений и влиянием этих соединений на обучение и память экспериментальных животных. Для достижения этой цели определено влияние наиболее активных новых и модельных соединений на обучение и память как нормальных животных, так и животных с экспериментальной моделью БА.

Изучено влияние соединения IP5051 на обучение и память животных с

экспериментальной моделью БА в тесте УРАИ. В таблице 3 представлены результаты измерения количества правильных переходов во время обучения животных.

Табл. 3. Процент “правильных” переходов крыс в другую камеру во время подачи условного сигнала; последние 15 сигналов - при действии соединения IP5051.

Контроль

AF64A

AF64A+ IP5051

1,0 мг/кг AF64A+ IP5051

5,0 мг/кг

Процент правильных переходов 78 ± 5

р < 0,001

37 ± 6,5 67 ± 6

р < 0,05 85 ± 7


загрузка...